免疫荒漠型

免疫荒漠型 Immune Desert

免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于癌症-免疫循环早期的启动失败，如肿瘤缺乏新抗原（低 TMB）、树突状细胞 (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 STK11/KEAP1 突变、WNT/β-catenin 通路激活）。临床上，胰腺导管腺癌 (PDAC)、前列腺癌、微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC) 以及小细胞肺癌 (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 表现为极度顽固的原发性耐药。

免疫荒漠型

Immune Desert Phenotype

                   [无淋巴细胞浸润示意图]

特征：T细胞完全缺失 (CD8-)

归属分类	非炎症性肿瘤
关键特征	无 T 细胞浸润
驱动基因	STK11, KEAP1
典型癌种	胰腺癌, SCLC
治疗反应	原发性耐药

形成机制：被遗忘的战场

免疫荒漠的形成意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断，导致没有效应细胞被招募到肿瘤部位。这通常涉及“癌症-免疫循环”的第一步和第二步障碍。

• 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
  这是最根本的原因。可能由于肿瘤TMB过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷（如 Batf3+ DC 缺失），导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。
• WNT/β-catenin 通路激活：
  在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而阻断 DC 细胞的招募。
• STK11/KEAP1 突变：
  在 KRAS突变 肺腺癌中，STK11 (LKB1) 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。

典型谱系：临床四大“免疫荒漠”

以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表，其“荒漠化”机制各异，需采取针对性的攻克策略。

<thead> </thead> <tbody> </tbody>

肿瘤类型	荒漠化机制 (Mechanism)	临床策略 (Strategy)
胰腺癌 (PDAC)	[物理屏障] 极度致密的纤维化基质（“城墙”）物理阻隔 T 细胞进入肿瘤实质。	⚡️ 基质耗竭 联合 AG 化疗、CD40激动剂
前列腺癌	[抗原缺失] TMB 极低，且 PTEN 缺失导致 PI3K 激活，抑制抗原呈递。	💊 合成致死 联合 PARP抑制剂、PSMA靶向
MSS结直肠癌	[WNT通路] WNT 通路异常激活，直接抑制 DC 细胞招募，导致 T 细胞无法启动。	🕸️ 微环境调节 联合 抗血管生成 (瑞戈非尼)
小细胞肺癌 (SCLC)	[呈递缺陷] 尽管 TMB 高，但 MHC-I 类分子普遍下调，空有抗原无法呈递。	⚓️ 不依赖MHC 使用 DLL3双抗 (Tarlatamab)

破局：如何灌溉荒漠？

💡 治疗核心原则

对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1（“松刹车”）是无效的，因为缺乏 T 细胞这一“效应器”。治疗必须着眼于“从头启动免疫循环”（如诱导抗原释放）或“绕过 MHC 限制”（如双抗）。

• 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
  使用化疗（如蒽环类）或SBRT放疗，强行杀伤肿瘤细胞，释放危险信号 (DAMPs) 和新抗原，吸引 DC 细胞。
• 双特异性抗体 (Bispecifics)：
  如针对 SCLC 的 DLL3/CD3双抗 (Tarlatamab)，它不需要 MHC 分子呈递抗原，直接物理拉动 T 细胞杀伤肿瘤，完美避开呈递缺陷。
• 肿瘤疫苗与溶瘤病毒：
  向肿瘤内注射溶瘤病毒 或使用mRNA疫苗，人工引入强免疫原性物质，点燃“冷肿瘤”中的火种。

学术参考文献与权威点评

           [1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.

           [点评]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，首次定义了荒漠型表型。

           [2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.

           [点评]：揭示了 WNT/β-catenin 通路激活是导致“荒漠化”的关键分子机制。

           [3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.

           [点评]：系统性总结了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的临床策略。

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