抗血管生成
抗血管生成 (Anti-Angiogenesis) 是一种通过抑制肿瘤新生血管形成，从而切断肿瘤氧气和营养供应的治疗策略，最初由 Judah Folkman 提出并被称为“饥饿疗法”。其核心靶点是 VEGF (血管内皮生长因子) 及其受体 VEGFR。随着研究深入，学界发现抗血管药物的临床价值不仅在于“饿死”肿瘤，更在于血管正常化 (Vessel Normalization)：修复肿瘤内部杂乱、渗漏的血管网，降低组织间隙液压，改善缺氧状况，从而促进化疗药物的递送和T细胞的浸润。这一机制奠定了目前“抗血管+免疫”联合疗法（如贝伐珠单抗+PD-L1单抗）在肝癌、肺癌等领域的基石地位。
从“饥饿”到“正常化”：认知的飞跃
抗血管生成的机制远比最初设想的“切断粮道”复杂。Rakesh K. Jain 教授提出的“血管正常化窗口”理论重塑了该疗法的临床应用。
- 抑制 VEGF 通路：
肿瘤分泌过量的 VEGF 结合内皮细胞上的 VEGFR2，导致血管过度增生、形态扭曲、通透性极高（漏水）。药物阻断这一结合，导致未成熟血管退化。 - 血管正常化 (Normalization)：
适度的抗血管治疗可以“修剪”杂乱的血管，通过招募周细胞 (Pericytes) 覆盖，使血管壁变得完整、规则。这反而改善了肿瘤内部的血流灌注，降低了组织间隙液压，使化疗药和 T 细胞更容易进入肿瘤深部。 - 逆转免疫抑制：
VEGF 本身是一种强效的免疫抑制因子，它抑制树突状细胞成熟，并招募 MDSC 和 Treg。阻断 VEGF 可以直接解除这种抑制，将“冷肿瘤”通过微环境改造变为“热肿瘤”。
药物谱系：三大类武器
临床上抗血管生成药物主要分为大分子单抗、融合蛋白和小分子 TKI 三类，各有侧重。
| 药物类别 | 代表药物 (Generic Name) | 临床定位与特点 |
|---|---|---|
单克隆抗体 |
贝伐珠单抗 (Avastin) |
联合治疗基石
精准靶向循环中的 VEGF-A 或受体。半衰期长，常与化疗或免疫联合使用 (如结直肠癌、肺癌、肝癌)。
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多靶点 TKI |
仑伐替尼 (Lenvatinib) |
单药/联合主力
同时抑制 VEGFR/FGFR/PDGFR。穿透力强，用于肝癌一线或肺癌后线挽救治疗。
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融合蛋白 |
阿柏西普 (Aflibercept) |
VEGF 陷阱
像“夹子”一样结合 VEGF-A/B 和 PIGF。主要用于二线结直肠癌。
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黄金搭档：A+T / A+C
1+1 > 2 的协同效应
抗血管生成药物很少单独治愈癌症，其价值在于作为“修路工”，为其他药物开辟道路。
- A+C (Anti-Angio + Chemo)：
传统经典方案（如结直肠癌的 FOLFIRI + 贝伐）。通过降低肿瘤间质液压，增加化疗药物在瘤内的浓度，同时防止化疗停药后的血管反弹。 - A+T (Anti-Angio + TKI/IO)：
即靶免联合。抗血管药物修复血管屏障，让 T 细胞能游进肿瘤；免疫药物负责杀伤。代表作：T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）已成为晚期肝癌的一线标准。
学术参考文献与权威点评
[1] Folkman J. (1971). Tumor angiogenesis: therapeutic implications. New England Journal of Medicine. 1971;285(21):1182-1186.
[开山之作]：Judah Folkman 首次提出“肿瘤生长依赖于血管生成”的假说，奠定了该领域的理论基础。
[2] Jain RK. (2005). Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.
[机制修正]：提出了著名的“血管正常化”理论，解释了为什么抗血管药能增强化疗和放疗的敏感性，而非单纯的切断血供。
[3] Finn RS, et al. (2020). Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2020;382(20):1894-1905.
[临床里程碑]：IMbrave150 研究，证实了抗血管（贝伐）联合免疫（阿替利珠）在肝癌中优于索拉非尼，确立了“T+A”模式。