双特异性抗体

双特异性抗体

双特异性抗体 (Bispecific Antibody, BsAb)，简称双抗，是一种通过基因工程手段构建的人造抗体，能够同时特异性结合两个不同的抗原或同一抗原的两个不同表位。

与只能结合单一抗原的传统单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb）相比，双特异性抗体具有“1+1>2”的协同效应，是目前抗肿瘤药物研发最热门的领域之一。

1. 主要作用机制

双特异性抗体并非单纯将两个抗体拼在一起，其设计理念主要基于以下生物学逻辑：

• 免疫细胞衔接 (T-cell Engagers)：
  • 最经典的机制。双抗的一只手抓住肿瘤细胞表面的抗原（如 CD19, BCMA），另一只手抓住 T 细胞表面的 CD3。
  • 效果：将 T 细胞强行拉近肿瘤细胞，形成“免疫突触”，直接激活 T 细胞杀伤肿瘤，而无需依赖 MHC 分子的抗原呈递。

• 双重阻断信号通路：
  • 针对复杂的肿瘤微环境，同时阻断两个信号通路以克服耐药。
  • 例子：同时阻断 PD-1 和 CTLA-4（如卡度尼利单抗），或同时阻断 EGFR 和 MET（如埃万妥单抗）。

• 特异性递送：
  • 利用其中一个靶点作为“载体”，将药物或效应分子特异性富集到肿瘤部位，减少全身毒性。

2. 药物分类与代表性产品

双抗在结构上主要分为两大类：IgG 样分子（含 Fc 段，半衰期长）和 非 IgG 样分子（如 BiTE，分子量小，穿透力强但半衰期短）。

全球及中国已获批/代表性双特异性抗体

分类机制	靶点组合	通用名	商品名/药企	适应症/备注
T细胞衔接器 (T-cell Engagers)	CD3 x CD19	倍林妥莫双抗 (Blinatumomab)	倍利妥 (安进)	ALL (急性淋巴细胞白血病)。 基于 BiTE 技术，需持续泵注。
	CD3 x BCMA	特立妥单抗 (Teclistamab)	Tecvayli (强生)	多发性骨髓瘤 (MM)。
	CD3 x CD20	莫妥珠单抗 (Mosunetuzumab)	Lunsumio (罗氏)	滤泡性淋巴瘤。
双免疫检查点 (Dual Checkpoint)	PD-1 x CTLA-4	卡度尼利单抗 (Cadonilimab)	开坦尼 (康方生物)	宫颈癌。 全球首个获批的 PD-1/CTLA-4 双抗。
	PD-1 x VEGF	依沃西单抗 (Ivonescimab)	依达方 (康方生物)	肺癌。 “免疫+抗血管”机制。
双靶点阻断 (实体瘤驱动基因)	EGFR x MET	埃万妥单抗 (Amivantamab)	Rybrevant (强生)	非小细胞肺癌 (EGFR 20ins)。

3. 关键毒性管理

由于机制不同，双特异性抗体的安全性特征与普通 PD-1 单抗有所区别，特别是 T细胞衔接器 (CD3类双抗)：

• 细胞因子释放综合征 (CRS)：
  • 最常见且危险的副作用。由于 T 细胞被快速激活，释放大量炎性因子（IL-6, IFN-γ）。
  • 表现：高热、低血压、缺氧。
  • 处理：主要使用 托珠单抗 (Tocilizumab, IL-6 受体拮抗剂)。
• 神经毒性 (ICANS)：
  • 免疫效应细胞相关神经毒性综合征。表现为失语、意识模糊、癫痫。
• 注意：非 CD3 类的双抗（如 PD-1/CTLA-4 双抗）的毒性谱则更接近于免疫检查点抑制剂的叠加（主要是 免疫相关不良反应）。

相关词条

• 单克隆抗体
• CAR-T疗法 - 另一种直接利用 T 细胞杀伤肿瘤的技术
• 细胞因子释放综合征 (CRS)
• PD-1/PD-L1抑制剂