联合化疗
联合化疗（Combined Chemotherapy）是指同时或序贯应用两种及以上作用机制、毒性特征不同的化学治疗药物，以治疗恶性肿瘤的方法。其核心逻辑基于 Goldie-Coldman 假说 和 Skipper 指数杀伤定律，旨在通过多靶点攻击增加对肿瘤细胞的杀伤率（Synergy），同时利用不同药物的耐药谱差异，有效推迟或克服肿瘤产生获得性耐药。联合化疗显著提高了白血病、淋巴瘤及多种实体瘤的治愈率或生存期，是现代内科肿瘤学的“核心骨架”。
分子机制：协同进化与多重阻断
联合化疗并非药物的简单叠加，其有效性建立在以下生物学模型之上：
- 细胞周期动力学互补： 联合使用细胞周期非特异性药物（CCNS）（如顺铂）与周期特异性药物（CCS）（如紫杉醇）。CCNS 负责压低肿瘤总体负荷，驱使处于 G0 期的细胞进入增殖周期，随后由 CCS 精准清除。
- 防止耐药克隆突现： 根据 Goldie-Coldman 假说，肿瘤在确诊前即存在自发耐药突变。联合应用无交叉耐药的药物可确保即使某一克隆对 A 药耐药，仍能被 B 药杀灭。
- 生化协同（Biochemical Modulation）： 如氟尿嘧啶（5-FU）联合亚叶酸钙（LV），LV 增加 5-FU 与胸苷酸合成酶的结合稳定性，增强杀伤效力。
经典化疗方案景观
| 方案简称 | 药物组成 | 临床地位 |
|---|---|---|
| R-CHOP | 利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松 | 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的标准一线方案。 |
| FOLFOX / FOLFIRINOX | 5-FU + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 (+ 伊立替康) | 结直肠癌及胰腺癌的核心方案。 |
| AC-T / TCH | 多柔比星+环磷酰胺 -> 紫杉醇 / 铂类+紫杉类+赫赛汀 | 乳腺癌辅助/新辅助治疗的主流方案。 |
| EP / PE | 依托泊苷 + 顺铂 | 小细胞肺癌 (SCLC) 的一线金标准。 |
组方原则与剂量策略
- 药物选择标准： 每一单药必须对该类肿瘤有明确的单药活性；药物间不应有共同的耐药机制；各药的毒性峰值应错开出现。
- 剂量强度 (Dose Intensity)： 联合化疗强调在单位时间内给予最高可耐受剂量。非计划性的减量或推迟给药会显著降低长期治愈率。
- 毒性管理： 关注联合用药后的剂量限制性毒性 (DLT)。例如，铂类与紫杉类联合时，需重点监测周围神经毒性及骨髓抑制（中性粒细胞减少）。
- 新趋势： 2025 年临床指南更强调在联合化疗的基础上整合双免疫治疗或 ADC 药物，即“Chemo-free”或“Chemo-light”概念的探索。
关键关联概念
- 铂类化疗药： 联合化疗中最常见的“主攻”药物。
- 顺铂耐药： 联合化疗试图通过多药联用攻克的终极难题。
- 新辅助化疗： 手术前的联合化疗，旨在降期和评估药敏。
- 指数杀伤： 化疗杀灭固定比例而非固定数量的癌细胞的定律。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Freireich EJ, et al. (1965). The effect of combined therapy with vincristine and amethopterin on leukemia. Cancer Research.
[学术点评]：肿瘤化学治疗的开山之作。首次证明了多药联合在白血病中可以达到远超单药的完全缓解率。
[2] Goldie JH, Coldman AJ. (1979). A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treatment Reports.
[学术点评]：提出了著名的 Goldie-Coldman 假说，阐明了早期联合化疗对预防耐药克隆产生的数学必然性。
[3] Skipper HE. (1964). On the mathematical analysis of tumor cell kill and the strategy of chemotherapy. NCI Monograph.
[学术点评]：建立了“Log-kill”模型，为联合化疗的周期性给药和剂量强度提供了坚实的生物物理学基础。