免疫豁免型
免疫豁免型 (Immune-Excluded Phenotype) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 中一种特殊的“冷热交织”状态。其核心病理特征是：免疫细胞（尤其是 CD8+ T 细胞）已经成功被招募到了肿瘤周边，但被阻挡在肿瘤实质（Tumor Parenchyma）之外的基质中，无法穿透物理屏障接触并杀伤癌细胞。这种现象形象地被称为“兵临城下，不得其门”。其形成机制主要由TGF-β 信号通路驱动的纤维化基质、致密的癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 以及异常的血管网络共同构成。对于此类肿瘤，单纯使用 ICI 药物效果不佳，必须联合抗血管生成或抗TGF-β 药物以打破屏障，让 T 细胞“进城”。
形成机制：铜墙铁壁的封锁
免疫豁免型的本质是肿瘤建立了一套防御工事，将效应 T 细胞物理隔离。
- 基质屏障 (Stroma Barrier)：
TGF-β 刺激 癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 活化，合成致密的胶原蛋白和纤连蛋白。这些细胞外基质 (ECM) 像一堵墙，物理阻挡 T 细胞穿透。 - 血管异常 (Vascular Checkpoint)：
高水平的 VEGF 导致肿瘤血管结构紊乱、通透性增加但血流灌注差，不仅阻碍 T 细胞游出血管，还诱导内皮细胞表达 FasL 等分子杀伤 T 细胞。 - 趋化因子陷阱：
基质细胞分泌 CXCL12 等趋化因子，将 T 细胞“涂层”并束缚在基质中，使其无法向肿瘤核心迁移。
典型谱系：临床常见的“豁免型”肿瘤
这类肿瘤通常对 ICI 单药反应一般，是目前联合治疗（Combo）策略的主要攻坚对象。
| 肿瘤类型 | 豁免核心机制 (Why Excluded?) | 临床破局策略 (Strategy) |
|---|---|---|
肝细胞癌 |
血管异常 + WNT： VEGF 高表达导致血管屏障；WNT/β-catenin 激活亦常见。 |
“T+A”方案 |
尿路上皮癌 |
TGF-β 驱动： TGF-β 信号高表达，与 ICI 治疗的耐药性密切相关。 |
基质重塑 |
卵巢癌 |
纤维化屏障： 腹膜转移灶通常被致密的胶原纤维包裹，T 细胞难以通过。 |
抗血管联合 |
MSS CRC |
混合机制： 部分呈现荒漠型，部分呈现 T 细胞被阻挡在边缘的豁免型。 |
多靶点抑制 |
破局：拆墙与修路
治疗免疫豁免型肿瘤的关键在于打破物理屏障和纠正血管异常，使 T 细胞能够顺利浸润。
- 抗血管生成 (Anti-VEGF)：
药物如贝伐珠单抗可以使肿瘤血管正常化（Vessel Normalization），修复内皮屏障，增加 T 细胞的粘附和渗出，是目前最成熟的联合策略。 - TGF-β 阻断：
使用 TGF-β 抑制剂（如 Galunisertib）或双功能融合蛋白（如 M7824），旨在减少基质纤维化，松解胶原束缚，让 T 细胞通过。 - 靶向 CAFs：
针对 FAP (Fibroblast Activation Protein) 的 CAR-T 或药物，旨在直接清除制造屏障的成纤维细胞。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：定义了“免疫豁免型” (Excluded) 为 T 细胞存在但无法穿透基质的独特表型。
[2] Mariathasan S, et al. (2018). TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544-548.
[机制突破]：里程碑式研究，证实了 TGF-β 信号是导致 T 细胞被排斥在肿瘤基质中的核心分子机制，也是 ICI 耐药的主因。
[3] Joyce JA, Fearon DT. (2015). T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015;348(6230):74-80.
[综述]：深入探讨了物理屏障、趋化因子和代谢因素如何共同作用，导致 T 细胞豁免。