冷肿瘤
冷肿瘤（Cold Tumor），在学术上常被称为非炎症型肿瘤（Non-inflamed Tumor）或免疫沙漠型肿瘤。这类肿瘤的微环境（TME）中极度缺乏或完全没有CD8+ T细胞（细胞毒性 T 淋巴细胞）的浸润，导致免疫系统对其“视而不见”。冷肿瘤通常具有较低的肿瘤突变负荷 (TMB)、缺乏新抗原表达、MHC-I 分子下调或存在致密的物理屏障。临床上，冷肿瘤对现有的免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）反应极差，代表了当前肿瘤免疫治疗最大的未满足需求。典型的冷肿瘤包括胰腺癌、胶质母细胞瘤和大多数前列腺癌。
分类：沙漠与排斥
虽然统称为冷肿瘤，但在病理学上主要分为两种截然不同的亚型，其治疗难点各不相同：
- 免疫沙漠型 (Immune Desert)：
肿瘤中心和边缘都完全没有 T 细胞。这通常是因为肿瘤缺乏新抗原（免疫原性低）或抗原呈递机制缺陷（如 MHC-I 丢失），导致免疫系统根本没有“启动”。
代表： 小细胞肺癌、大部分前列腺癌。 - 免疫排斥型 (Immune Excluded)：
T 细胞已经产生并到达了肿瘤边缘（侵袭性边缘），但无法穿透进入肿瘤核心。这通常是由致密的细胞外基质 (ECM) 物理屏障或特定的趋化因子缺失（如 CXCL9/10 缺乏）造成的。T 细胞被挡在门外，望而兴叹。
代表： 胰腺癌（致密纤维化）、部分结直肠癌。
三大壁垒：为何如此“冷酷”？
冷肿瘤的防御机制
冷肿瘤通过建立多重防御，成功逃避了 CTL 的杀伤：
1. 隐身 (Ignorance)： 低 TMB、下调 MHC-I、缺乏 PAMPs/DAMPs 信号。
2. 路障 (Barriers)： 异常的血管系统（导致 T 细胞无法游出）、致密的纤维化基质（CAFs）。
3. 毒环境 (Suppression)： 缺氧、酸性环境、高浓度 TGF-β 和 腺苷，以及大量抑制性细胞（M2 巨噬细胞, Tregs）。
肿瘤免疫排斥机制
转化策略：变冷为热 (Turning Cold into Hot)
治疗冷肿瘤的核心逻辑是“先点火，后通过”，即先诱导 T 细胞浸润，再联合检查点抑制剂。
| 策略维度 | 具体手段 | 机制原理 |
|---|---|---|
| 启动先天免疫 (Priming) | STING激动剂 TLR激动剂 |
模拟病毒感染信号，诱导大量 I 型干扰素分泌，激活树突状细胞 (DC)，增强抗原提呈，招募 T 细胞。 |
| 原位疫苗效应 (In Situ) | 溶瘤病毒 放疗 (SBRT) |
直接裂解肿瘤细胞，释放大量肿瘤抗原和 DAMPs，诱发免疫原性细胞死亡 (ICD)，将局部变为“热”环境。 |
| 正常化微环境 (Normalization) | 抗血管生成 (VEGF) TGF-β 抑制剂 |
使肿瘤血管正常化，方便 T 细胞游出；或降解致密的基质，打破物理屏障，允许 T 细胞渗透。 |
| 直接递送援军 | 装甲型CAR-T | 使用能分泌 IL-12 或降解基质酶的 CAR-T 细胞，强行攻入冷肿瘤内部并重塑微环境。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature.
[学术点评]：理论基石。这篇里程碑综述定义了“免疫排斥”、“免疫沙漠”和“免疫炎症”三种表型，提出了癌症免疫设定点 (Set Point) 理论，是理解冷热肿瘤的必读文献。
[2] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：治疗策略。系统总结了针对不同免疫评分（Immunoscore）肿瘤的联合治疗策略，特别是如何通过组合疗法克服冷肿瘤的免疫逃逸机制。
[3] Bonaventura P, et al. (2019). Cold Tumors: A Therapeutic Challenge for Immunotherapy. Frontiers in Immunology.
[学术点评]：全面综述。详细探讨了导致肿瘤“冷”的细胞和分子机制，包括缺乏肿瘤抗原、抗原呈递缺陷以及免疫抑制微环境的作用。
[4] Hegde PS, Chen DS. (2020). Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity.
[学术点评]：未来挑战。将“将冷肿瘤变为热肿瘤”列为免疫治疗的首要挑战，并提出了基于生物标志物的精准免疫调节策略。