免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，简称 ICIs），是一类通过阻断免疫检查点信号通路，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，从而重新激活T细胞对肿瘤的杀伤能力的抗肿瘤药物。这类药物的出现标志着癌症治疗进入了免疫治疗时代。

因在免疫检查点领域的基础性发现，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

基本信息

药物类别	肿瘤免疫治疗药物 (IO)
主要靶点	PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3
药物形态	单克隆抗体 (Monoclonal Antibodies)
首个获批药物	伊匹木单抗 (2011年，FDA)
核心机制	解除免疫抑制（"松开刹车"）

作用机制

免疫系统利用“检查点”分子来调节免疫反应的强度和持续时间，以防止自身免疫损伤。肿瘤细胞常利用这一机制，通过上调检查点配体来逃避免疫系统的攻击（免疫逃逸）。

ICIs的主要作用机制如下：

• CTLA-4通路：CTLA-4主要在淋巴结中的T细胞活化早期起负调控作用。阻断CTLA-4可增强T细胞的初始活化和增殖。
• PD-1/PD-L1通路：PD-1主要在肿瘤微环境中限制效应T细胞的功能。阻断PD-1或其配体PD-L1，可逆转T细胞耗竭，恢复其杀伤肿瘤的能力。

药物分类及代表药物

截至2024年，全球已获批的ICIs主要分为以下几类：

1. 抗CTLA-4单抗

作用于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)。

• 伊匹木单抗 (Ipilimumab, Yervoy/逸沃)：全球首个获批的ICI，常与PD-1抑制剂联用。
• 崔木肝单抗 (Tremelimumab)：常与度伐利尤单抗联用。

2. 抗PD-1单克隆抗体

作用于程序性死亡受体1 (PD-1)。此类别药物数量最多，应用最广。

• 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab, Keytruda/可瑞达)
• 纳武利尤单抗 (Nivolumab, Opdivo/欧狄沃)
• 特瑞普利单抗 (Toripalimab, 拓益) - 国产
• 信迪利单抗 (Sintilimab, 达伯舒) - 国产
• 卡瑞利珠单抗 (Camrelizumab, 艾瑞卡) - 国产
• 替雷利珠单抗 (Tislelizumab, 百泽安) - 国产

3. 抗PD-L1单克隆抗体

作用于程序性死亡配体1 (PD-L1)。

• 阿替利珠单抗 (Atezolizumab, Tecentriq/泰圣奇)
• 度伐利尤单抗 (Durvalumab, Imfinzi/英飞凡)
• 舒格利单抗 (Sugemalimab, 择捷美) - 国产

4. 抗LAG-3单克隆抗体

作用于淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)，通常与PD-1抑制剂联合使用。

• 瑞拉利单抗 (Relatlimab)：与纳武利尤单抗的固定剂量复方制剂。

适应症

ICIs具有广谱抗肿瘤活性，目前已获批用于超过20种实体瘤和血液肿瘤，主要包括：

• 黑色素瘤：ICIs最早获批且疗效最显著的领域。
• 非小细胞肺癌 (NSCLC)：一线单药或联合化疗的标准治疗。
• 消化道肿瘤：食管癌、胃癌、肝细胞癌（联合抗血管药）、结直肠癌（仅限MSI-H/dMMR）。
• 泌尿系统肿瘤：肾细胞癌、尿路上皮癌。
• 经典型霍奇金淋巴瘤。
• 泛癌种适应症：微卫星高度不稳定 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的实体瘤；高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 的实体瘤。

免疫相关不良反应 (irAEs)

由于ICIs激活了全身免疫系统，可能导致免疫细胞攻击正常组织，产生独特的免疫相关不良反应 (irAEs)。

• 发生时间：通常在治疗开始后几周至几个月内发生，但也可能在治疗结束后出现。
• 常见受累器官：
  • 皮肤（最常见）：皮疹、瘙痒、白癜风。
  • 胃肠道：腹泻、免疫性结肠炎（需警惕穿孔风险）。
  • 肺部：免疫性肺炎（致死的主要原因之一）。
  • 内分泌系统：甲状腺功能减退/亢进、垂体炎、1型糖尿病。
  • 肝脏：免疫性肝炎（转氨酶升高）。
• 处理原则：根据CTCAE分级，轻度可观察或对症处理；中重度需暂停给药并使用皮质类固醇（如泼尼松、甲泼尼龙）进行免疫抑制治疗；激素抵抗者可能需要使用英夫利西单抗等。

疗效预测生物标志物

并非所有患者都能从ICIs治疗中获益，临床常通过以下生物标志物筛选优势人群：

• PD-L1表达水平：检测肿瘤细胞(TC)或免疫细胞(IC)的PD-L1表达（如TPS, CPS评分）。
• 微卫星不稳定性 (MSI) / 错配修复 (MMR)：MSI-H/dMMR患者通常对ICIs反应极好。
• 肿瘤突变负荷 (TMB)：高TMB通常提示新抗原多，疗效更好。

特殊临床现象

• 假性进展 (Pseudoprogression)：部分患者在治疗初期，由于免疫细胞浸润肿瘤组织，影像学上肿瘤体积可能暂时增大，随后才出现缩小。这需要与真正的疾病进展相鉴别。
• 超进展 (Hyperprogression)：极少数患者在使用ICIs后，肿瘤生长速度反而显著加快，生存期缩短。

参考文献

• [1] Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359:1350-55.
• [2] NCCN Guidelines for Management of Immunotherapy-Related Toxicities.
• [3] 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南.

相关条目

• PD-1
• CTLA-4
• CAR-T细胞疗法 (另一类免疫治疗)
• 肿瘤微环境