MHC-I下调
MHC-I 下调（MHC-I Downregulation/Loss）是肿瘤细胞和某些胞内感染病原体（如病毒）逃避宿主免疫监视的核心策略，被称为细胞的“隐身模式”。正常情况下，所有有核细胞均通过 MHC-I类分子 将胞内蛋白抗原呈递给 CD8+ T细胞（细胞毒性 T 淋巴细胞），以证明自身健康。一旦 MHC-I 分子表达下调或完全丢失，肿瘤细胞便对 CTL 的杀伤产生抗性，这是导致 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）获得性耐药的最常见原因之一。然而，这一策略是一把双刃剑：MHC-I 的缺失会触发 NK细胞 的“丢失自我”（Missing Self）识别机制，使其成为 NK 细胞的优先攻击目标。
发生机制：硬缺陷与软缺陷
MHC-I 的下调通常分为不可逆的结构性缺失（硬缺陷）和可逆的调控性抑制（软缺陷）。
- B2M 突变 (硬缺陷)：
β2-微球蛋白 (B2M) 是维持 MHC-I 分子构象稳定的必需亚基。如果 B2M 基因发生双等位基因缺失或突变，MHC-I 重链无法折叠并被降解，导致细胞表面 MHC-I 完全且不可逆地丢失。这是免疫治疗获得性耐药的经典机制。 - 抗原加工机制缺陷 (APM Defects)：
抗原肽转运蛋白 (TAP1/TAP2) 或蛋白酶体亚基 (LMP2/LMP7) 的下调，导致没有足够的肽段装载到 MHC-I 上，空载的 MHC-I 滞留在内质网中无法到达细胞表面。 - 转录抑制 (软缺陷)：
肿瘤通过表观遗传机制（如 DNA 启动子高甲基化）沉默 MHC-I 基因或其关键转录调节因子 NLRC5 的表达。这类缺陷是可逆的，使用干扰素 (IFN-γ) 或去甲基化药物可能恢复表达。
MHC-I 下调的分子机制
临床景观：冷肿瘤的根源
PD-1 治疗的阿喀琉斯之踵
PD-1/PD-L1 抑制剂起效的前提是：T 细胞必须通过 TCR 识别肿瘤表面的 MHC-I/抗原复合物。如果肿瘤下调了 MHC-I，T 细胞就成了“瞎子”，无论如何阻断 PD-1 信号也无法杀伤肿瘤。这就是为什么 MHC-I 缺失的患者通常对检查点抑制剂原发性耐药或在治疗后出现获得性耐药。
| 疾病场景 | 病理特征 | 对策/现象 |
|---|---|---|
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 普遍下调 | SCLC 细胞通常极低表达 MHC-I，这是其对 PD-1 单药反应不佳的原因之一。但这也使其成为 DLL3 BiTE（不依赖 MHC）的理想靶标。 |
| 黑色素瘤 耐药 | B2M 丢失 | PD-1 治疗有效的患者复发后，常检测到 B2M 基因的失活突变，导致肿瘤获得“隐身权”。 |
| 病毒感染 (如 CMV) | 干扰 TAP 转运 | 巨细胞病毒 (CMV) 分泌蛋白 (US6) 阻断 TAP 通道，阻止病毒抗原呈递。作为反制，机体进化出 NK 细胞来识别这类细胞。 |
应对策略：绕过或修复
- 唤醒 NK 细胞 (丢失自我识别)：
MHC-I 分子是 NK 细胞表面抑制性受体（KIRs）的配体。当 MHC-I 下调时，NK 细胞失去抑制信号，从而被激活并杀伤肿瘤。利用这一机制，KIR 抑制剂或 NK 细胞疗法正在研发中。 - 不依赖 MHC 的疗法：
CAR-T 和 双特异性抗体 (BiTEs)：它们直接识别肿瘤表面的完整蛋白抗原（如 CD19, DLL3），不需要 MHC-I 分子的呈递，因此能够有效杀伤 MHC-I 缺失的肿瘤。 - 表观遗传修复：
对于“软缺陷”，使用 HDAC 抑制剂 或 DNA 甲基化转移酶抑制剂，可重新诱导 MHC-I 和抗原加工机器的表达，恢复肿瘤的免疫原性。
NK细胞的丢失自我识别
学术参考文献与权威点评
[1] Garrido F, et al. (2016). "Hard" and "soft" lesions underlying the HLA class I alterations in cancer cells: Implications for immunotherapy. International Journal of Cancer.
[学术点评]：机制分类。经典综述，系统提出了 MHC-I 改变的“硬”（不可逆基因突变）与“软”（可逆转录调控）病变概念，指导了临床区分治疗策略。
[2] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床耐药。通过对 PD-1 治疗复发患者的全主要组测序，首次在临床上证实 B2M 和 JAK1/2 突变是导致获得性耐药的关键机制。
[3] Karre K, et al. (1986). Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy. Nature.
[学术点评]：NK发现。提出了著名的“丢失自我” (Missing Self) 假说，解释了 NK 细胞如何专门识别和清除 MHC-I 表达缺失的异常细胞，补充了 T 细胞免疫的盲区。