DLL3双抗

DLL3双抗 (DLL3 Bispecific Antibody) 是一类靶向 DLL3 (Delta-like ligand 3) 和 T 细胞表面 CD3 的双特异性抗体，属于 T细胞接合器 (BiTE/T-cell Engager) 药物。DLL3 在正常组织中几乎不表达，但在 小细胞肺癌 (SCLC) 和神经内分泌肿瘤中呈高丰度异常表达。DLL3 双抗的革命性意义在于其MHC非依赖性杀伤机制：它能物理性地将患者自身的 T 细胞“拉”向肿瘤细胞，无需抗原呈递过程，从而克服了 SCLC 因 MHC-I下调 导致的免疫逃逸。代表药物 Tarlatamab 已获 FDA 批准，成为治疗复发/难治性 SCLC 的里程碑式疗法。

DLL3 双抗

T-cell Engager (BiTE) (点击展开)

                   双抗桥接T细胞与肿瘤

机制：桥接杀伤 (Bridging)

药物类别	双特异性抗体 (BiTE)
靶点 1 (肿瘤)	DLL3 (Notch配体)
靶点 2 (免疫)	CD3 (T细胞受体)
代表药物	Tarlatamab (Imdelltra)
适应症	广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)
关键优势	不依赖 MHC 呈递
主要副作用	CRS (细胞因子风暴)

分子机制：强行“拉郎配”

SCLC 是一种典型的“冷肿瘤”，其主要的免疫逃逸手段是下调 MHC-I 类分子，使 T 细胞无法“看见”肿瘤抗原。DLL3 双抗通过一种巧妙的物理桥接机制解决了这个问题。

• DLL3 的特异性：
  DLL3 是 Notch 信号通路的抑制性配体。在正常细胞中，DLL3 位于高尔基体及细胞质内；但在 SCLC 细胞中，由于 ASCL1 转录因子的调控，DLL3 异常转运并高表达于细胞膜表面。这种“肿瘤特异性表面表达”使其成为完美的靶点。
• 免疫突触的人工形成：
  双抗的一端结合肿瘤表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞表面的 CD3ε 亚基。这种结合强行将 T 细胞拉向肿瘤细胞，形成人工免疫突触。无论 TCR 特异性如何，只要是 T 细胞就会被激活，释放穿孔素和颗粒酶溶解肿瘤。

   双抗诱导免疫突触形成

临床里程碑：攻克 SCLC

以下是代表性药物 Tarlatamab 在关键临床试验中的核心数据，标志着 SCLC 后线治疗的重大突破。

药物 / 研究	关键疗效 (DeLLphi-301)	临床意义
Tarlatamab (AMG 757)	ORR: 40% (二线及后线) mOS: 14.3 个月 DoR: 59% 患者超过 6 个月	历史性突破 首个获批用于 SCLC 的 DLL3 靶向药，打破了后线治疗无药可用的僵局。
其它在研药物 (HPN328 等)	处于 I/II 期临床阶段 尝试优化半衰期或结合力	竞争格局 进一步验证了 DLL3 通路在神经内分泌癌中的普适性价值。

管理挑战：双刃剑效应

虽然疗效显著，但 T 细胞的过度激活也带来了必须重视的副作用，需采取特定的给药策略。

• 细胞因子释放综合征 (CRS)：
  发生率约 50%。表现为发热、低血压。由于 T 细胞释放大量 IL-6 等因子所致。通常发生在阶梯给药 (Step-up dosing) 的首剂或加量期。
• 免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS)：
  虽然较少见，但需密切监测意识状态改变、书写困难等神经系统症状。
• 给药方式：
  Tarlatamab 半衰期较短，需周期性静脉输注，并需要住院观察首剂反应，以确保安全渡过 CRS 风险窗。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Ahn MJ, et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM). 2023;389(22):2063-2075.
[关键研究]：DeLLphi-301 II 期临床结果发表，确立了 Tarlatamab 在二线及后线 SCLC 中的显著疗效（ORR 40%）和可控的安全性，直接支持了 FDA 获批。

[2] Rudin CM, et al. (2019). Small-cell lung cancer. Nature Reviews Disease Primers. 2019;5(1):1.
[背景综述]：详细阐述了 SCLC 缺乏有效靶点和 MHC 下调的生物学特征，指出了 DLL3 作为高表达表面蛋白的治疗潜力。

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