免疫荒漠型
免疫荒漠型（Immune Desert Phenotype），又称“冷肿瘤”（Cold Tumor）的极端形式，是肿瘤免疫微环境 (TIME) 的三种主要分型之一（另外两种为免疫炎症型和免疫排斥型）。其核心特征是肿瘤实质 (Parenchyma) 和肿瘤间质 (Stroma) 中均完全缺乏具有功能的CD8+ T细胞浸润。这类肿瘤在免疫学上表现为“免疫忽视” (Immunological Ignorance) 或严重的免疫耐受。由于缺乏预先存在的抗肿瘤免疫反应，免疫荒漠型肿瘤通常对单纯的 免疫检查点抑制剂 (如 PD-1/PD-L1 单抗) 原发性耐药。临床上，胰腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌 (SCLC) 和部分胶质母细胞瘤是典型的免疫荒漠型代表。
形成机制：为什么是“荒漠”？
免疫荒漠的形成通常是肿瘤细胞内在因素与外在环境共同作用的结果，导致适应性免疫循环 (Cancer-Immunity Cycle) 在早期步骤即被阻断。
- 缺乏肿瘤抗原 (Lack of Antigens)：
许多荒漠型肿瘤突变负荷 (TMB) 极低，或者产生的新抗原 (Neoantigens) 无法有效引起免疫系统的注意。这被称为“免疫无知” (Immunological Ignorance)。 - 抗原呈递缺陷：
肿瘤细胞下调或丢失 MHC-I类分子，或者树突状细胞 (DC) 缺失，导致初始 T 细胞无法被激活（Priming 阶段缺失）。 - 缺乏趋化信号：
肿瘤微环境中缺乏吸引 T 细胞迁移的关键趋化因子（如 CXCL9, CXCL10），导致 T 细胞甚至无法到达肿瘤外周。这与“免疫排斥型”不同，后者 T 细胞聚集在边缘但无法进入。
癌症免疫循环在Priming阶段的中断
临床分型对比
TIME 三分法
准确区分“荒漠型”与“排斥型”至关重要，因为两者的耐药机制和克服策略完全不同。
| 分型 | T细胞空间分布 | 生物学状态 | 对 PD-1 反应 |
|---|---|---|---|
| 免疫炎症型 (Inflamed) |
大量浸润于肿瘤实质内部 | 免疫激活，但受 PD-L1/TIM-3 等检查点抑制（T细胞耗竭）。 | 良好 (Responder) |
| 免疫排斥型 (Excluded) |
聚集在侵袭边缘 (Margin)，无法进入中心 | 物理屏障（致密基质、纤维化）或功能性屏障（TGF-β, VEGF）阻挡。 | 差 (需联合抗血管/抗基质) |
| 免疫荒漠型 (Desert) |
完全缺失 (内外部均无) | T 细胞从未被激活 (Unprimed) 或抗原极度缺乏。 | 无效 (Non-responder) |
治疗策略：De novo Priming (从头引燃)
对于免疫荒漠型肿瘤，治疗的核心逻辑不是“松刹车”（PD-1抑制剂），而是“踩油门”（启动免疫反应）。
- 多肽疫苗 (Peptide Vaccines)：
利用肿瘤特异性抗原 (TSA) 或新抗原 (Neoantigen) 合成的合成长多肽 (SLP, 20-30aa)。这类疫苗需结合强效佐剂（如 poly-ICLC, Montanide），被抗原呈递细胞 (DC) 摄取后，在引流淋巴结中激活初始 T 细胞，从而人为制造一支“抗肿瘤军队”进入荒漠。 - mRNA肿瘤疫苗：
相比多肽，mRNA 疫苗（如 BNT111, mRNA-4157）能同时编码更多抗原表位，且 mRNA 本身具有一定的佐剂效应（TLR7/TLR8 激动剂），能更强效地打破免疫耐受。 - 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
利用放疗、特定化疗（如奥沙利铂）诱导肿瘤细胞释放“危险信号” (DAMPs)，将“冷”环境转变为促炎环境。 - 非 MHC 依赖性疗法：
若内源性抗原呈递机制彻底失效，则引入外源性工程化细胞，如 CAR-T 疗法或双特异性抗体 (BiTEs, 如 塔拉妥单抗)，强行连接效应细胞与肿瘤细胞。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the limits of immunotherapy. Nature. 2017;541(7637):321-330.
[学术点评]：基石文献。正式定义了 Immune Desert 表型，阐述了其形成是由于 T 细胞启动 (Priming) 阶段的缺失。
[2] Ott PA, et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017;547(7662):217-221.
[学术点评]：疫苗突破。该研究证明了合成长多肽 (SLP) 形式的新抗原疫苗 (NeoVax) 能够安全地在患者体内诱导强烈的 CD4+ 和 CD8+ T细胞反应，是攻克“荒漠型”肿瘤的重要尝试。
[3] Bonaventura P, et al. (2019). Cold tumors: A therapeutic challenge for immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2019;10:168.
[学术点评]：临床综述。系统总结了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的组合策略，详细讨论了疫苗、溶瘤病毒及微环境调节剂的应用。
[4] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. (2016). The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clinical Cancer Research. 2016;22(8):1865-1874.
[学术点评]：病理标准。建立了基于免疫组化 (IHC) 的免疫表型分类标准，指导临床试验的患者分层。