Savolitinib
赛沃替尼（Savolitinib，商品名 沃瑞沙 / Orpathys，研发代码 AZD6094 / HMPL-504）是一种高效、高选择性的 口服 小分子 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门靶向 c-MET（又称 肝细胞生长因子受体，HGFR）通路。赛沃替尼 是中国首个获批用于治疗 MET 14外显子跳跃突变（METex14）阳性局部晚期或转移性 非小细胞肺癌（NSCLC）的 靶向药物。此外，其与 奥希替尼（Osimertinib）的联合方案在克服 EGFR-TKI 耐药后的 MET 旁路激活 方面展现了显著的临床价值。
药理机制：精准阻断 MET 异常信号
赛沃替尼 的临床效力源于其对 MET 激酶 的高度特异性结合：
- Type Ib 选择性抑制： 赛沃替尼 属于 Type Ib 型 MET 抑制剂，通过占据 ATP 结合口袋 并与 MET 蛋白独特的 D1228 位点产生相互作用，实现对 c-MET 磷酸化的强效抑制。
- 抑制下游级联反应： 阻断 MET 激活后，进一步抑制下游 PI3K/AKT、RAS/MAPK 和 STAT3 等信号通路，诱导肿瘤细胞发生 细胞周期停滞 和 细胞凋亡。
- 纠正 14外显子跳跃： 针对 METex14 突变，该药物通过抑制 蛋白降解 受阻导致的持续信号输出，逆转由此引发的细胞恶性转化。
临床图谱：赛沃替尼核心临床数据矩阵
| 适应症与背景 | 关键临床试验 | 核心疗效指标 (ORR/PFS) | 临床地位 |
|---|---|---|---|
| METex14 阳性 NSCLC | NCT02897479 (Lu S, et al.) | 客观缓解率 (ORR) 42.9%; PFS 6.8个月。 | 标准治疗 方案之一。 |
| EGFR-TKI 耐药伴 MET 扩增 | TATTON 研究 | 联合 奥希替尼 ORR 可达 60% 以上。 | 攻克 旁路激活 核心方案。 |
| 三代药进展后联合 | SAVANNAH 研究 | 在高 MET 表达人群中展现深度缓解。 | 精准医疗 进阶路径。 |
治疗策略：全流程精准管理
- 分子随访与动态检测： 针对 非小细胞肺癌 患者，应常规检测 MET 14外显子跳跃。对于 奥希替尼 进展后的患者，通过 组织活检 或 液体活检 进行 FISH 检测确认 MET 扩增 状态。
- 联合给药方案： 临床共识推荐将 赛沃替尼 与 奥希替尼 联合，以应对 EGFR+MET 双通路驱动的肿瘤增长，延长 无进展生存期。
- 典型副作用管理： 需密切监测 外周水肿（Peripheral Edema）、恶心 和 转氨酶升高。水肿通常呈剂量相关性，可通过利尿剂或适度减量管理。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, et al. Once-daily savolitinib in patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(5):706-715.
[学术点评]：该研究奠定了 赛沃替尼 在中国获批的临床基石，证实了其在 METex14 人群中的可靠疗效。
[2] Sequist LV, et al. TATTON: a multi-arm, phase 1b trial of osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC. The Lancet Oncology. 2020;21(3):373-386.
[学术点评]：该研究揭示了 赛沃替尼 联合方案在解决 EGFR-TKI 获得性耐药中的巨大潜力。