酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）是一类具有里程碑意义的分子靶向药物，被誉为抗癌战争中的“魔法子弹”。这类小分子化合物能够穿透细胞膜，特异性地阻断酪氨酸激酶（Tyrosine Kinases, TKs）的活性。激酶在细胞信号转导中充当“开关”角色，通过磷酸化底物蛋白传递生长、增殖和存活信号。在许多肿瘤中，特定的酪氨酸激酶（如 BCR-ABL1, EGFR, VEGFR）发生突变或过表达，导致信号持续激活。TKI 通过竞争性结合激酶的 ATP结合口袋，阻止磷酸基团的转移，从而切断致癌信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。自 2001 年首个 TKI 伊马替尼 获批以来，TKI 已发展至第四代，成为多种实体瘤和血液肿瘤的一线治疗标准。
作用机制：精密的分子手术刀
酪氨酸激酶（TK）的功能依赖于三磷酸腺苷（ATP）。当 ATP 进入激酶的活性口袋时，激酶将其末端磷酸基团转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，从而激活下游通路（如 PI3K/AKT, MAPK）。
- ATP 竞争性抑制 (Type I/II)：
绝大多数 TKI（如吉非替尼、舒尼替尼）在化学结构上模拟 ATP 的腺嘌呤环。它们能以更高的亲和力抢占激酶的 ATP 结合口袋，使激酶无法获得能量供体，从而处于“失活”状态。 - 共价结合 (不可逆抑制)：
第二、三代 TKI（如奥希替尼、伊布替尼）通常携带丙烯酰胺弹头，能与激酶口袋边缘的半胱氨酸（Cysteine）形成共价键。这种结合是永久性的，直至细胞合成新的蛋白，因此药效更持久，能克服部分耐药。 - 变构抑制 (Type IV)：
如 阿西米尼，不与 ATP 竞争，而是结合于激酶的非活性位点（如肉豆蔻酰口袋），通过改变酶的构象来将其“锁死”。
迭代演变：以 BCR-ABL 和 EGFR 为例
与耐药性的赛跑
TKI 的研发史就是一部与肿瘤耐药突变（Gatekeeper Mutations）的博弈史。每一代药物的问世都是为了解决上一代药物面临的耐药问题或脑转移问题。
| 代系 | 代表药物 | 设计目标 / 特征 | 主要耐药位点 |
|---|---|---|---|
| 第一代 | 伊马替尼 (CML) 吉非替尼 (EGFR) |
概念验证。可逆结合。针对敏感突变疗效显著，但易产生耐药。 | T315I (ABL) T790M (EGFR) |
| 第二代 | 达沙替尼 阿法替尼 |
更强效力。多靶点或不可逆结合 (ErbB 家族)。覆盖部分一代耐药位点。 | T315I T790M (依然无效) |
| 第三代 | 普纳替尼 奥希替尼 |
克服守门员突变。针对 T790M (EGFR) 或 T315I (ABL) 设计。入脑能力强。 | C797S (EGFR) 复合突变 |
| 四代/变构 | 阿西米尼 BBT-176 (研) |
全新机制。变构抑制或靶向 C797S。解决三代耐药。 | 未知 / 新型位点 |
副作用谱：脱靶效应
虽然 TKI 比传统化疗（杀敌一千自损八百）副作用小，但由于体内激酶家族的同源性，TKI 仍会抑制正常组织的激酶（Off-target），产生特定毒性。
- 皮疹与腹泻： 常见于 EGFR-TKI，因为皮肤和肠道粘膜也高表达 EGFR。
- 高血压与蛋白尿： 常见于 抗血管生成TKI（如索拉非尼、安罗替尼），因抑制 VEGFR 影响血管内皮。
- 心脏毒性/QT间期延长： 某些多靶点 TKI 可能影响 HER2 或心脏离子通道。
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[历史性时刻]：伊马替尼的 I 期临床结果，标志着癌症靶向治疗时代的正式开启，被《时代周刊》封面称为“魔法子弹”。
[2] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine. 2004;350(21):2129-2139.
[精准医学开端]：发现了 EGFR 敏感突变是 TKI 疗效的预测因子，确立了“先检测后用药”的肺癌诊疗模式。
[3] Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. (2015). AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2015;372(18):1689-1699.
[三代药物]：确立了奥希替尼在 T790M 耐药突变患者中的疗效，推动了三代 TKI 成为主流。