沃瑞沙
沃瑞沙（Orpathys，通用名：赛沃替尼 / Savolitinib）是由 和黄医药 与 阿斯利康 联合开发的一种高选择性、不可逆的 口服 小分子 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物专门针对 c-MET（肝细胞生长因子受体，HGFR）信号通路。作为中国首款获批用于治疗 MET 14外显子跳跃突变（METex14）阳性局部晚期或转移性 非小细胞肺癌（NSCLC）的 靶向药物，沃瑞沙 显著填补了该细分领域的治疗空白。此外，它在解决 奥希替尼（Osimertinib）等 第三代 TKI 耐药后的 MET 基因扩增 旁路激活 方面，表现出极高的临床研究价值。
分子机制：高选择性 Type Ib 抑制
沃瑞沙 的药理活性依赖于其对 c-MET 受体 激酶 结构域的深度结合：
- ATP 结合位点竞争： 赛沃替尼 属于 Type Ib 型抑制剂，通过与 c-MET 蛋白独特的 D1228 残基相互作用，特异性竞争 ATP 结合口袋，阻断 酪氨酸 自磷酸化。
- 抑制下游信号瀑布： 有效下调 PI3K/AKT、RAS/MAPK 及 STAT3 等核心 信号通路，抑制 MET 异常驱动的肿瘤细胞迁移、侵袭与生存。
- 纠正降解缺陷： 在 METex14 突变细胞中，由于 E3 泛素连接酶 结合位点丢失，MET 蛋白 无法正常降解。沃瑞沙 通过抑制该持续存在的激酶活性，纠正了这种 细胞信号 的过载。
临床图谱：沃瑞沙核心研究数据
| 临床研究项目 | 适应症背景 | 核心疗效指标 (Efficacy) |
|---|---|---|
| 注册 II 期临床研究 | MET 14外显子跳跃 阳性 NSCLC。 | 全人群 客观缓解率 (ORR) 42.9%，疾病控制率 (DCR) 82.9%。 |
| TATTON 研究 | EGFR-TKI 耐药伴 MET 扩增。 | 联合 奥希替尼 使 T790M 阴性患者 ORR 达到 60% 以上。 |
| SAVANNAH 研究 | 三代药进展后的 MET 高表达人群。 | 揭示了 沃瑞沙 联合方案在极度耐药背景下的缓解潜力。 |
治疗策略：全程风险评估与精准监测
- 分子随访金标准： 初诊或 耐药 进展后，应首选 二代测序（NGS）明确 MET 14外显子跳跃 状态；对于 MET 扩增，荧光原位杂交（FISH）检测 MET/CEP7 比例 是目前评估的金标准。
- 不良反应管理： 沃瑞沙 治疗中最突出的副作用是 外周水肿（Peripheral Edema），这与 HGF-MET 轴影响 内皮细胞 通透性有关。临床上建议通过 物理治疗 或短期 利尿剂 进行干预。
- 序贯治疗逻辑： 对于 EGFR 突变 且 奥希替尼 治疗后因 旁路激活 进展的患者，不应放弃原有的 TKI，而应采用“双靶向联用”模式（奥希替尼 + 沃瑞沙）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, et al. Savolitinib in patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other NSCLC harbouring MET exon 14 skipping alterations. The Lancet Oncology. 2021;22(5):706-715.
[学术点评]：该项关键 II 期试验是中国 NMPA 批准 沃瑞沙 上市的主要依据，确立了其在 METex14 人群中的高效治疗地位。
[2] Sequist LV, et al. Osimertinib plus savolitinib in EGFR-mutated, MET-amplified non-small-cell lung cancer (TATTON). The Lancet Oncology. 2020;21(3):373-386.
[学术点评]：该研究开创了 双靶向 克服 三代 TKI 获得性耐药的全新治疗模式。