Osimertinib
奥希替尼（Osimertinib，商品名 泰瑞沙 / Tagrisso，研发代码 AZD9291）是一种具有高度选择性的第三代不可逆 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 非小细胞肺癌（NSCLC）治疗史上的里程碑药物，奥希替尼 能够同时抑制 EGFR 敏感突变 以及第一、二代 TKI 治疗后产生的 T790M 看门人突变。凭借其卓越的 血脑屏障 穿透能力和优化的 安全性 特征，奥希替尼 已成为全球多个 临床实践指南 推荐的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的 一线治疗 金标准。
分子机制：共价结合与高选择性
奥希替尼 的药理优势源于其对 EGFR 激酶结构域的精准修饰：
- 共价结合阻断： 该药物通过其 丙烯酰胺 基团与 EGFR 激酶结构域 797 位的 半胱氨酸（Cys797）形成不可逆的 共价键。这种结合模式有效地克服了由 T790M 突变引发的对 ATP 亲和力增强所导致的 耐药性。
- 规避野生型受体： 奥希替尼 对 野生型 EGFR（Wild-type EGFR）的抑制作用显著低于突变型，这极大地减少了因抑制正常组织 EGFR 而产生的 皮疹 和 腹泻 等 不良反应。
- 高效穿透血脑屏障： 其优化的理化性质确保其能够跨越 血脑屏障（BBB），针对 脑转移（Brain Metastasis）和 脑膜转移 展现出显著的 客观缓解率。
临床图谱：里程碑式研究与适应症
| 关键试验 | 研究人群 (Population) | 核心临床结果 |
|---|---|---|
| FLAURA | EGFR 突变 阳性初治晚期 NSCLC。 | 确立 一线治疗 地位，显著延长 PFS 和 总生存期 (OS)。 |
| AURA3 | TKI 进展后 T790M 阳性患者。 | 证实其在 获得性耐药 管理中的优越性，疗效优于 含铂双药化疗。 |
| ADAURA | EGFR 突变 阳性早期 NSCLC 术后患者。 | 开创 辅助治疗 (Adjuvant Therapy) 新纪元，显著降低复发风险。 |
治疗策略：一线优先与耐药管理
- 一线首选原则： 鉴于其在 脑转移 控制及 PFS 方面的巨大优势，多数国际指南（如 NCCN）推荐将 奥希替尼 作为 EGFR 敏感突变患者的首选 一线治疗。
- 耐药监测机制： 治疗进展（PD）后，需通过 液体活检 (ctDNA) 或 组织活检 明确耐药机制，常见的包括 C797S 突变、MET 扩增 或 小细胞肺癌转化。
- 联合治疗探索： 目前临床正在探索 奥希替尼 联合 化疗 或 MET 抑制剂（如 赛沃替尼）以进一步延缓 耐药性 的发生。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2018;378:113-125.
[学术点评]：FLAURA研究奠定了 奥希替尼 在全球 肺癌 治疗版图中的核心地位。
[2] Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2017;376:629-640.
[学术点评]：AURA3研究证实了针对 T790M 这一特定 耐药突变 进行分子干预的卓越获益。
[3] Wu YL, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2020;383:1711-1723.
[学术点评]：ADAURA研究将 奥希替尼 的应用场景成功延伸至 早期肺癌 的术后全程管理。