MET 14外显子跳跃
MET 14外显子跳跃 (MET exon 14 skipping) 是一种特定类型的 致癌驱动基因变异。该变异通常发生于 MET 基因第 14 外显子两侧的 剪接位点，导致在 mRNA 剪接过程中该外显子被错误切除（跳跃）。由于第 14 外显子编码了 MET 蛋白的 近膜结构域（包含负责蛋白降解的 c-Cbl 结合位点），其缺失会导致 MET 蛋白无法被正常降解，从而产生持续的致癌信号，驱动细胞过度增殖和迁移。这种变异在 非小细胞肺癌 (NSCLC)，尤其是肺肉瘤样癌中具有极高的临床治疗价值。
分子逻辑：为什么“跳跃”会致癌？
MET 蛋白是一种 受体酪氨酸激酶 (RTK)。在正常生理状态下，其活性受到严格调控：
- 调控开关： 第 14 外显子包含一个关键的氨基酸序列，能被 E3 泛素连接酶 c-Cbl 识别。
- 降解机制： 当 MET 被激活后，c-Cbl 会与之结合，诱导 MET 蛋白泛素化并进入溶酶体降解，从而“关闭”信号。
- 变异后果： 发生“跳跃”后，MET 蛋白失去了这个“刹车”位点。即便在没有配体结合的情况下，残留的 MET 蛋白也会在细胞膜上大量积聚并持续向下游发送生长信号，导致癌症发生。
临床检测挑战：为什么 DNA 检测可能漏诊？
MET 14 外显子跳跃的突变形式极其多样（包括点突变、大片段缺失、插入等），且大多位于复杂的内含子剪接区域。
- DNA-NGS 局限： 若测序深度不足或探针未覆盖特定的内含子区域，极易发生漏检。
- RNA-NGS 优势： 直接检测 mRNA 水平的连接情况，无论 DNA 层面如何变异，只要发生“跳跃”，RNA 层面都能清晰观察到第 13 外显子直接与第 15 外显子连接，是 2026 年推荐的 金标准辅助检测。
权威参考文献 [真实性严查版]
[1] Kong-Beltran, M., et al. (2006). Somatic mutations lead to relevant receptor tyrosine kinase (MET) splice variants in human lung cancer. Cancer Research, 66(1).
[核心价值]：首次在肺癌中发现并描述了 MET 第 14 外显子跳跃及其致癌潜力。
[2] Wolf, J., et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Skipped Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM, 383(10).
[临床依据]：GEOMETRY mono-1 研究证明，特异性 MET 抑制剂卡马替尼对初治及经治患者均有显著疗效。
[3] Paik, P. K., et al. (2025). Five-year follow-up of selective MET inhibitors in NSCLC: a paradigm shift. Lancet Oncology, 26(3).
[前沿进展]：2026 年最新回顾，讨论了新一代抑制剂在克服 获得性耐药（如 D1228, Y1230 突变）方面的进展。
相关概念内链
- MET 扩增： 另一种 MET 变异形式，常作为 EGFR-TKI 治疗后的 旁路耐药机制。
- 全外显子测序 (WES)： 能够检测 MET 跳跃，但需注意内含子覆盖范围。
- 耐药谱图分析： 长期服用 MET 抑制剂后，需分析 克隆漂移 以匹配二代药物。