MET 抑制剂

MET 抑制剂（MET Inhibitors）是一类针对 c-MET（又称 肝细胞生长因子受体，HGFR）激酶活性的 小分子 靶向药物。c-MET 信号通路的异常激活（包括 MET 14外显子跳跃突变、MET 基因扩增 和 MET 蛋白过表达）是驱动 非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌 及 肝癌 等多种 恶性肿瘤 生长、侵袭和转移的关键因素。此外，MET 旁路激活 也是导致第一至三代 EGFR-TKI（如 奥希替尼）产生 获得性耐药 的重要机制。

MET 抑制剂

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c-MET Receptor Icon

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)

核心靶点	c-MET (HGFR)
生物标志物	METex14, MET 扩增
药物分类	Type Ia, Type Ib, Type II
主要代表药	Savolitinib, Tepotinib
给药途径	口服
适应症	NSCLC, 胃癌, 肾细胞癌

药理机制：抑制失控的生长信号

MET 抑制剂 通过干预 HGF-MET 轴的异常激活发挥作用：

• 抑制 ATP 结合： 绝大多数 MET 抑制剂（如 卡马替尼 / Capmatinib）属于 ATP 竞争性 抑制剂，结合在 激酶 的 ATP 结合口袋，阻断 酪氨酸 的 自磷酸化。
• 针对 14外显子跳跃： 在 MET 14外显子跳跃突变（METex14）中，由于失去了与 Cbl 泛素连接酶 结合的位点，导致 MET 蛋白 降解受阻而持续激活。抑制剂能有效阻断该持久的信号输出。
• 逆转旁路耐药： 在 EGFR-TKI 耐药患者中，MET 基因扩增 可绕过 EGFR 信号通过 ERBB3 持续激活 PI3K/AKT 通路。联合使用 MET 抑制剂 可重新封闭该“逃逸通道”。

临床图谱：主流 MET 抑制剂对比矩阵

通用名	英文名 (研发代号)	临床地位与优势	关键研究
赛沃替尼	Savolitinib (AZD6094)	中国首个获批 MET-TKI，高选择性。	TATTON 研究
特泊替尼	Tepotinib (MSC2156119)	全球首个针对 METex14 获批的抑制剂。	VISION 研究
卡马替尼	Capmatinib (INC280)	具有极强的 入脑活性。	GEOMETRY mono-1
谷美替尼	Glumetinib (SCC244)	高选择性、代谢特征优异。	GLORY 研究

治疗策略：全病程筛查与联合用药

• 精准筛查金标准： 对于所有 非小细胞肺癌 患者，应通过 二代测序 (NGS) 检测 METex14，通过 FISH 检测 MET 扩增，通过 IHC 检测蛋白过表达。
• 耐药序贯联合： 当 奥希替尼 进展且确认为 MET 扩增 时，奥希替尼 联合 赛沃替尼 的双靶向方案是当前的共识选择。
• 毒性管理： 需严密监测 外周水肿（Peripheral Edema）、恶心 及 肝功能异常。水肿是 MET 抑制剂 最具特征性的副作用，通常与药物影响 HGF 调节的 毛细血管 通透性有关。

关键相关概念

MET 14外显子跳跃：MET 抑制剂 的核心 伴随诊断 标志物。

旁路激活 (Bypass)：肿瘤逃脱 EGFR-TKI 抑制、转向 MET 路径的现象。

赛沃替尼 (Savolitinib)：MET 通路领域的国产创新药标杆。

外周水肿：评价 MET-TKI 治疗耐受性的关键临床观察点。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Wolf J, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：GEOMETRY mono-1 研究确立了 卡马替尼 在初治和经治 METex14 患者中的高效性。

[2] Sequist LV, et al. Savolitinib plus osimertinib in EGFR-mutated, MET-amplified NSCLC: an open-label, phase 1b study (TATTON). The Lancet Oncology.
[学术点评]：该项研究奠定了联合应用 MET 抑制剂 克服 EGFR-TKI 耐药的临床基础。

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