L858R
EGFR L858R 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中第二常见的 EGFR 激酶域突变，约占所有 EGFR 突变的 40%。它属于 21 号外显子 (Exon 21) 的点突变，即第 858 位的亮氨酸 (Leucine) 被精氨酸 (Arginine) 取代。虽然 L858R 与 19del 同属“经典敏感突变”，均对 EGFR-TKI 高度敏感，但在临床生物学行为上，L858R 患者通常表现出较高的共突变负荷（如 TP53）、较短的无进展生存期 (PFS) 以及相对较差的预后。因此，在精准医疗的前沿探索中，针对 L858R 的治疗策略正逐渐倾向于“联合治疗”（如 TKI + 抗血管生成药物或化疗），以弥补单药治疗的相对不足。
分子机制：电荷改变与活化环失稳
L858R 的致癌机制与 19del 有细微但关键的差别，主要涉及激酶活化环（A-loop）的构象平衡。
- 位点特性：
第 858 位的亮氨酸 (Leu) 位于激酶结构域的活化环内。在野生型 EGFR 中，该残基深埋在疏水核心中，帮助维持受体的“自抑制”非活性状态。 - 突变效应：
突变为精氨酸 (Arg) 后，引入了一个体积大且带正电荷的侧链。这个侧链与周围的疏水环境不兼容，从而破坏了非活性构象的稳定性（Destabilization of inactive state）。结果是受体更容易“翻转”到活性状态，其对 ATP（以及竞争性抑制剂 TKI）的亲和力增加了约 50 倍。 - 动力学差异：
与 19del 几乎将受体“锁死”在活性状态不同，L858R 更多是改变了活性/非活性的平衡常数。这导致 L858R 突变体对药物的结合虽然紧密，但在某些情况下（如共突变存在时）不如 19del 稳固。
临床挑战：为何预后不如 19del？
尽管 L858R 对一代至三代 TKI 均敏感，但多项大型 III 期临床研究（如 LUX-Lung, FLAURA）一致显示，L858R 患者的生存获益不及 19del。
| 临床特征 | L858R 的表现 | 对策与思考 |
|---|---|---|
| 共突变 (Co-mutations) | L858R 患者更常伴随 TP53 (Exon 8)、RB1 或 CTNNB1 突变。这些共突变不仅驱动肿瘤异质性，还加速耐药发生。 | 单纯 TKI 可能不足。FLAURA2 研究提示，奥希替尼联合化疗可能为这部分高负荷患者带来更长生存。 |
| FLAURA 数据 (OS) | 在中位总生存期 (OS) 上，L858R 组虽优于一代药，但风险比 (HR) 约为 0.99（即差异不显著），显著弱于 19del 的 HR 0.68。 | 这引发了是否应该在 L858R 一线使用“加强版”方案（如 TKI + 抗血管）的广泛争论。 |
| 免疫微环境 | 部分研究显示 L858R 肿瘤具有相对较高的肿瘤突变负荷 (TMB)，但这通常不足以支持单药免疫治疗。 | 免疫检查点抑制剂 (PD-1/PD-L1) 单药通常无效，且可能增加后续 TKI 的毒性（如间质性肺炎）。 |
治疗策略升级：从单药到联合
- 标准一线 (Standard of Care)：
奥希替尼 单药仍是目前全球指南（NCCN/CSCO）的首选，因其低毒性和入脑能力。但需向患者充分沟通其相比 19del 可能较短的 PFS。 - 联合治疗 (Combination Strategy)：
A+T 模式 (Anti-angiogenic + TKI)： RELAY 研究（厄洛替尼 + 雷莫芦单抗）和 NEJ026 研究（厄洛替尼 + 贝伐珠单抗）显示，联合治疗能显著延长 L858R 患者的 PFS（达到 19 个月以上），这使得 A+T 成为 L858R 患者的重要备选方案。
TKI + 化疗： FLAURA2 研究证实，奥希替尼联合铂类化疗可显著延长 PFS，特别是对 L858R 和有脑转移的患者获益更明显，但副作用增加。 - 二代药物的角色：
阿法替尼 (Afatinib) 或达可替尼 (Dacomitinib) 作为不可逆抑制剂，在生化层面能更强效地抑制 L858R，但因副作用限制，通常不作为首选，除非在经济受限或特定临床场景下。
关键关联概念
- Exon 21： 编码 EGFR 激酶活化环的基因片段。
- TP53共突变： 预后不良的标志，在 L858R 中发生率高于 19del。
- RELAY研究： 证明 VEGFR 抑制剂联合 EGFR-TKI 对 L858R 特别有效的关键试验。
- FLAURA2： 奥希替尼联合化疗的一线治疗研究，L858R 人群获益显著。
- L861Q： 同在 Exon 21 的罕见突变，对药物的反应与 L858R 不同。
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：开创性发现。首次描述了 L858R 点突变，并指出该突变改变了 ATP 结合口袋的结构，使其对吉非替尼高度敏感。
[2] Nakagawa K, et al. (2019). Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology.
[学术点评]：RELAY 研究。对于 L858R 患者而言，这是一个极其重要的研究，证明了双通路阻断（EGFR+VEGF）可以将 PFS 延长至 19.4 个月，为这一相对“难治”的敏感突变亚群提供了强有力的二线甚至一线选择依据。
[3] Jänne PA, et al. (2023). Osimertinib with or without Platinum-Pemetrexed for EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：FLAURA2 研究。最新数据显示，对于 L858R 患者，联合化疗将中位 PFS 从 16.7 个月显著提升至 27.9 个月，这种提升幅度远超 19del 组，提示 L858R 患者可能更需要“重拳出击”的联合模式。