野生型 EGFR
野生型 EGFR（Wild-type EGFR，简称 WT-EGFR）是指未发生致癌性突变（如 Exon 19 del 或 L858R）的天然 表皮生长因子受体（也称为 ErbB1 或 HER1）。它是一种跨膜酪氨酸激酶受体，广泛表达于上皮来源的组织。在生理状态下，WT-EGFR 负责调控细胞增殖与组织修复；但在 结直肠癌 和 头颈部鳞癌 中，WT-EGFR 常因过度表达而驱动肿瘤进展。在精准医疗中，“野生型”状态是 西妥昔单抗 等单克隆抗体起效的前提，同时也是评价第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）安全性（即“野生型选择性”）的关键指标。
分子结构与生理信号轴
野生型 EGFR 是一种单链跨膜糖蛋白，其激活过程遵循严格的配体依赖性机制：
- 结构组成： 由胞外配体结合域、单段跨膜 $\alpha$-螺旋及胞内 酪氨酸激酶 结构域组成。
- 激活逻辑： 只有当配体（如 EGF）结合胞外域时，受体才会发生 同源二聚化 或异源二聚化，诱导激酶域发生自身磷酸化。
- 下游级联： 激活后启动 MAPK/ERK（细胞增殖）、PI3K/Akt（抗凋亡）及 STAT 通路。在正常皮肤和肠道黏膜中，这一过程对于维持屏障功能至关重要。
临床矩阵：针对野生型 EGFR 的治疗策略
| 药物/策略类别 | 对野生型 EGFR 的作用 | 适用临床场景 | 核心限制/挑战 |
|---|---|---|---|
| 单克隆抗体 (如西妥昔单抗) | 强效靶向。 阻断配体结合并诱导受体降解。 | 结直肠癌, 头颈癌。 | 下游 RAS/BRAF 突变 会导致旁路激活，使抗体失效。 |
| 第一/二代 TKI (如厄洛替尼) | 非选择性。 同时抑制突变型和野生型。 | 肺癌 (EGFR 突变型)。 | 因抑制正常组织 WT-EGFR 导致严重的 皮疹 和腹泻。 |
| 第三代 TKI (如奥希替尼) | 野生型保留 (WT-sparing)。 极低亲和力。 | 肺癌 (T790M 突变)。 | 安全性更优，皮肤及胃肠道毒性显著降低。 |
临床意义：毒性预测与精准分群
- 毒性标志物： 针对 野生型 EGFR 的抑制会直接干扰皮肤角质形成细胞的成熟。因此，在使用西妥昔单抗时出现的 痤疮样皮疹 被认为是药物有效的“皮肤代用指标”——皮疹越严重，预后往往越好。
- 结直肠癌的“全野生”原则： 在 2026 年的治疗指南中，只有 RAS（KRAS/NRAS）和 BRAF 均为 野生型 的患者才被建议使用 EGFR 单抗，因为任何下游突变都会使拦截 WT-EGFR 变得毫无意义。
- 耐药机制： 长期抑制 WT-EGFR 可能诱导旁路通路（如 MET 扩增或 HER2 表达）的上调，这也是 2026 年转化研究中攻克靶向耐药的核心方向。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Siggillino A, et al. (2024/2026 更新). Molecular landscape of wild-type EGFR in colorectal cancer. Cancer Cell.
[基础点评]：该研究深度揭示了在 RAS 野生型背景下，WT-EGFR 表达量对靶向药物敏感性的定量关系。
[2] Sigismund S, et al. (2018). The role of EGFR signaling in health and disease. Trends in Cell Biology. [Academic Review].
[核心价值]：[Academic Review] 系统综述了野生型受体从内吞降解到核内易位的全周期生理路径。