C797S 突变
C797S 突变（C797S Mutation）是发生在表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）激酶 结构域第 797 位 半胱氨酸（Cysteine）残基上的点突变。该突变是 非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受第三代 EGFR-TKI（如 奥希替尼 / Osimertinib）治疗后产生的最主要 靶内耐药 机制。由于 797 位点是第三代药物形成 共价键 的核心锚点，半胱氨酸 替换为 丝氨酸（Serine）会导致药物无法形成 不可逆结合，从而产生严重的 耐药性。目前，针对 C797S 突变 的 第四代 TKI 研发已成为 肺癌 精准医疗 的核心攻坚方向。
分子机制：共价锚点的缺失
C797S 突变 的产生从根本上改变了 激酶 与药物之间的化学相互作用：
- 共价结合中断： 第三代 EGFR-TKI（如 奥希替尼）依赖其 丙烯酰胺 亲电基团与 EGFR 的 797 位 半胱氨酸 形成 共价键。当该位点变为 丝氨酸 时，由于 羟基 的亲核性弱于 巯基，药物无法再与靶标形成稳固的结合。
- 复合突变构型： 在临床上，C797S 常与 T790M 突变共存。若两者处于 顺式（Cis）构象（即在同一条 等位基因 上），则对目前所有已上市的 TKI 表现出极度耐药。
- 信号持续激活： 即使在药物存在的情况下，突变的 EGFR 仍能持续进行 自磷酸化，维持下游 致癌信号通路（如 MAPK、PI3K/AKT）的活跃。
临床矩阵：C797S 不同构型及用药选择
| 突变组合构型 | 耐药背景 (Scenario) | 潜在治疗策略 |
|---|---|---|
| C797S 单突变 | 一线直接使用 奥希替尼 后产生。 | 回归第一代 EGFR-TKI (如 厄洛替尼)。 |
| T790M + C797S (Trans) | 反式 构象，位于不同等位基因。 | 第一代联合第三代 TKI (如 吉非替尼 + 奥希替尼)。 |
| T790M + C797S (Cis) | 顺式 构象，最为顽固。 | 需应用 第四代 TKI 或 ADC 药物。 |
治疗策略：耐药后的精准应对
- 分子随访与动态监测： 建议在 奥希替尼 治疗进展时，及时进行 液体活检（Liquid Biopsy）或 组织测序，通过 二代测序（NGS）明确 C797S 的频率及构型。
- 第四代 TKI 研发前沿： 针对 C797S 顺式复合突变，临床研究如 BLU-945、BBT-176 等通过变构调节或双重抑制，展现了初步的活性。
- 旁路联合方案： 若 C797S 伴随 MET 扩增，可考虑 三代 TKI 联合 赛沃替尼（Savolitinib）等方案。
- 新型药物探索： 抗体偶联药物（ADC，如 HER3-DXd）作为不依赖靶点突变位点的疗法，正成为 C797S 后的重要补充。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Thress KS, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nature Medicine.
[学术点评]：该项具有奠基意义的研究首次在临床样本中鉴定出 C797S 是 奥希替尼 耐药的核心驱动因素。
[2] Leonetti A, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer.
[学术点评]：综述性文献。详细回顾了 C797S 不同顺/反式构象对治疗决策的影响及其异质性特征。