第四代 TKI
第四代 TKI（Fourth-generation TKIs）是指专门设计用于克服第三代 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后的 获得性耐药（Acquired Resistance）的新型 小分子 靶向药物。目前，该领域的研发重点集中于 非小细胞肺癌（NSCLC）中的 ALK（间变性淋巴瘤激酶）和 EGFR（表皮生长因子受体）通路。第四代 TKI（如 Neladalkib 或 BLU-945）的核心优势在于其能够精准打击 复合突变（Compound Mutation）及 溶剂前沿突变（Solvent Front Mutation），同时具备极佳的 脑渗透性（Brain Penetrance）和更高的 激酶选择性。
设计机制：针对耐药图谱的结构优化
第四代 TKI 的药理学核心在于其针对性解决第三代 TKI（如 奥希替尼 或 劳拉替尼）失效后的分子瓶颈：
- 克服顺式复合突变： 针对 EGFR 中的 T790M+C797S（Cis）突变，第四代 TKI 通过变构结合或新型 ATP竞争性 模式避开 797 位 半胱氨酸 突变带来的 共价结合 障碍。
- 大环结构设计： 针对 ALK 的 Neladalkib（NVL-655）利用更加紧凑的 大环（Macrocycle）构象，能够深入突变的 ATP结合口袋，有效抑制 G1202R 及其衍生出的各种 复合突变。
- TRK 节省型设计： 为了降低由脱靶抑制 TRK 激酶（TRK Kinase）引起的神经毒性（如头晕、平衡失调），第四代 TKI 强调极高的 激酶选择性，从而提升 治疗指数（Therapeutic Index）。
临床图谱：主流第四代 TKI 研发矩阵
| 靶点通路 | 核心解决目标 | 代表候选药 (英文名) | 临床价值 |
|---|---|---|---|
| ALK | G1202R 及复合突变 | Neladalkib (NVL-655) | 强效入脑，克服 劳拉替尼 耐药。 |
| EGFR | C797S 顺式突变 | BLU-945 / BBT-176 | 解决三代药耐药后的无药可用困境。 |
| ROS1 | G2032R 溶剂前沿 | 瑞普替尼 (Repotrectinib) *部分定义 | 针对多重耐药的高选择性抑制。 |
治疗策略：基于耐药演化的精准序贯
- 分子随访与液体活检： 在 第三代 TKI 治疗进展（PD）后，必须通过 二代测序 (NGS) 或 液体活检 (Liquid Biopsy) 确认具体的 耐药突变 图谱。
- 早诊早治与临床入组： 鉴于 第四代 TKI 多处于临床试验阶段，对于携带 C797S 或 G1202R 复合突变的患者，应积极考虑参加如 ALKOVE-1 等关键临床研究。
- 脑转移的主动管理： 第四代 TKI 的 脑渗透性 优势使其成为伴有 脑膜转移 患者的重点考虑对象。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lin JJ, et al. Next-generation ALK inhibitors for the treatment of ALK-rearranged NSCLC. The Lancet Oncology.
[学术点评]：该综述全面总结了以 Neladalkib 为代表的第四代抑制剂如何通过分子建模突破三代耐药限制。
[2] Nagano T, et al. Fourth-generation EGFR TKIs: Breaking the barrier of C797S resistance. Cancer Discovery.
[学术点评]：揭示了 第四代 TKI 针对 EGFR 复合突变独特的变构与共价结合策略。