Erlotinib
厄洛替尼（Erlotinib）是一种高效、高选择性的第一代口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是全球首个获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗及维持治疗的靶向药物，随后确立了其在EGFR突变阳性患者一线治疗中的核心地位。厄洛替尼通过竞争性结合EGFR激酶结构域的ATP结合位点，阻断下游细胞增殖信号。此外，该药与吉西他滨联合应用，也被批准用于局部晚期或转移性胰腺癌的一线治疗。尽管第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）已成为当前一线首选，但厄洛替尼在特定序贯治疗及联合抗血管生成方案中仍具有重要临床价值。
分子机制：信号通路的源头封锁
厄洛替尼的作用机制主要体现在对受体酪氨酸激酶活性的可逆性抑制：
- ATP竞争性结合：厄洛替尼分子能精准嵌入EGFR激酶结构域的ATP结合口袋。通过这种竞争作用，它阻止了ATP的磷酸基团转移至下游底物，从而切断了信号。
- 抑制下游级联：由于EGFR自身磷酸化被阻断，下游的Ras/Raf/MEK/ERK及PI3K/Akt信号通路处于关闭状态，导致肿瘤细胞发生G1期停止并诱导细胞凋亡。
- 选择性突变敏感：该药物对19号外显子缺失（Exon 19 Del）及21号外显子L858R点突变的EGFR蛋白具有极高的亲和力，这解释了其在特定人群中的卓越疗效。
- 获得性耐药局限：长期使用后，约50-60%的患者会产生T790M突变。由于空间位阻效应，厄洛替尼无法结合带有T790M突变的激酶域。
核心临床研究证据矩阵
| 关键试验 | 适应症/人群 | 主要结论与价值 |
|---|---|---|
| OPTIMAL研究 | EGFR突变阳性一线 (中国人群) | 中位无进展生存期(PFS)显著优于标准化疗 (13.1 vs 4.6个月)。 |
| BR.21研究 | 晚期NSCLC二线/三线治疗 | 首个证明EGFR-TKI在不加选择人群中亦能延长总生存期(OS)的研究。 |
| ARTEMIS研究 | 厄洛替尼联合贝伐珠单抗 | “A+T”模式显著延长了PFS，开启了联合抗血管方案的新篇章。 |
诊疗策略：个体化应用与毒性管理
基于NCCN及CSCO指南，厄洛替尼的临床应用需结合生物标志物动态监测：
- 伴随诊断先行：给药前必须通过NGS或PCR确认EGFR突变状态。特别是非吸烟、肺腺癌及亚裔女性是高敏感人群。
- 皮疹管理：痤疮样皮疹是该药最典型的副作用，发生率高达75%。皮疹的严重程度往往与生存获益呈正相关。临床建议使用氢化可的松霜剂或口服强力霉素。
- 脑转移控制：厄洛替尼具有一定的血脑屏障穿透能力。对于脉冲式给药策略，研究显示在高剂量下能更有效地缓解软脑膜转移症状。
- 耐药后的液态活检：一旦出现疾病进展，建议行ctDNA检测。若发现T790M突变，应序贯奥希替尼等第三代TKI治疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, et al. (2011). Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC (OPTIMAL). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：OPTIMAL研究奠定了EGFR-TKI在中国人群一线治疗中的绝对基石地位。
[2] Shepherd FA, et al. (2005). Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine.
[临床价值]：BR.21研究首次证明了分子靶向药在晚期肺癌后线治疗中的OS获益。