19号外显子缺失
EGFR 19号外显子缺失（EGFR Exon 19 Deletion），简称 19del，是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 EGFR 激酶域突变，约占所有 EGFR 突变的 45%。该变异主要表现为 19 号外显子内发生的框内缺失（In-frame Deletion），最经典的形式是 E746_A750del。从结构生物学角度看，这一缺失缩短了激酶结构域中的 β3-αC 环，不可逆地将受体锁定在“活性状态”。在临床实践中，19del 被视为“黄金突变”——大量真实世界研究（RWE）及临床试验汇总分析显示，相比 L858R 突变，19del 患者对各代 EGFR-TKI（特别是奥希替尼）表现出更优的客观缓解率 (ORR) 和总生存期 (OS)。
分子病理：LREA 序列的消失
19del 并非单一突变，而是一组缺失变异的统称，涉及 EGFR 基因第 19 号外显子编码的残基 746-750 区域。
- 结构改变：
该区域位于激酶结构域的 β3-αC 环（ATP 结合口袋附近）。正常情况下，这个环具有柔性，允许激酶在活性和非活性构象间切换。缺失突变（最常见的是 Leucine-Arginine-Glutamate-Alanine, LREA 的缺失）缩短了这条环，拉近了 αC-螺旋的方向，使其强制处于“活性”构象，即便没有配体结合也能持续磷酸化下游通路。 - 与 L858R 的区别：
相比于 L858R 点突变（通过增加活化状态的亲和力），19del 对非活性状态的破坏更为彻底。这解释了为何 19del 对 TKI 的结合更为紧密，且药物洗脱（Wash-out）更慢。
临床景观：优于 L858R 的预后
虽然 19del 和 L858R 统称为“常见敏感突变”，但在精准医疗的精细化管理中，19del 展现出独特的优势。
| 比较维度 | 19del (Exon 19 Deletion) | L858R (Exon 21 Point Mutation) |
|---|---|---|
| TKI 疗效 (PFS/OS) | 显著更优 多项荟萃分析显示，无论使用一代、二代还是三代 TKI，19del 患者的中位 PFS 和 OS 均长于 L858R。 |
相对较差 虽然敏感，但获益幅度常不及 19del。常需要考虑联合治疗（如 TKI+抗血管生成）。 |
| 脑转移控制 | 奥希替尼对 19del 脑转移患者具有极高的颅内控制率。 | 相对 19del 略低，可能需要更高剂量的药物暴露。 |
| 共突变负荷 | 相对较低的 TP53 共突变率。 | 常伴随 TP53 突变或其他修饰基因突变，导致预后异质性大。 |
| 罕见亚型 | 绝大多数为 E746_A750del。极少数非移码插入/缺失可能对 TKI 敏感度稍差。 | 相对单一。 |
治疗策略与耐药演变
- 一线标准治疗：
根据 FLAURA 研究，奥希替尼 (Osimertinib) 是 19del 患者的首选。在 19del 亚组中，奥希替尼展现了惊人的 PFS（约 21.4 个月）和显著延长的 OS。 - 辅助治疗：
对于 IB-IIIA 期术后 19del 患者，ADAURA 研究证实奥希替尼辅助治疗可降低 80% 以上的复发风险。 - 耐药机制：
尽管疗效好，19del 患者最终仍会耐药。常见的机制包括：
1. C797S：三代药耐药的主因。
2. MET扩增：旁路激活。
3. 小细胞转化 (SCLC transformation)： 这种表型转化在 19del 患者中比 L858R 更为常见，需重做活检确认。
关键关联概念
- LREA缺失： 19del 中最核心的氨基酸缺失序列 (Leu-Arg-Glu-Ala)。
- L858R： 21 号外显子的点突变，EGFR 第二大类敏感突变。
- ADAURA研究： 确立了奥希替尼在术后辅助治疗中地位的里程碑试验。
- 小细胞转化： 耐药后肿瘤组织学类型发生改变，治疗需转向依托泊苷+铂类。
- ctDNA监测： 液体活检常用于监测 19del 的丰度变化以评估疗效（“分子缓解”）。
学术参考文献与权威点评
[1] Rosell R, et al. (2009). Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：西班牙肺癌组的研究。早期证实了 EGFR 突变筛查的可行性，并初步观察到 19del 患者相比 L858R 患者在厄洛替尼治疗下具有更长的无进展生存期。
[2] Yang JC, et al. (2017). Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：深入分析了亚组数据，确认了在三代药物治疗背景下，19del 患者依然保持着优于 L858R 患者的生存获益趋势，巩固了其“预后较好型突变”的地位。
[3] Ramalingam SS, et al. (2020). Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：FLAURA 研究 OS 最终分析。虽然两类突变均获益，但 19del 亚组的生存曲线分离更为明显，中位 OS 突破了 38 个月，树立了晚期肺癌治疗的新标杆。