PI3K/Akt
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PI3K/Akt 是真核细胞中调控生命活动最核心的信号转导轴之一。由 磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphoinositide 3-kinase, PI3K）和其下游效应因子 蛋白激酶B（Protein Kinase B, Akt）组成。该通路将细胞外的生长因子、激素等信号转化为细胞内的生物学响应，精确调控 细胞增殖、存活、凋亡 以及 代谢重构。在人类肿瘤中，该通路的异常激活（如 PIK3CA 突变 或 PTEN 缺失）发生率极高，是驱动肿瘤发生、促进 血管生成 及导致 多药耐药 的核心分子机制。
分子机制：信号的膜招募与级联活化
PI3K/Akt 通路的活化是一个涉及脂质转换和蛋白质磷酸化的精密物理化学过程：
- 脂质第二信使生成： 当 受体酪氨酸激酶（RTK）活化后，PI3K 被招募至胞膜。其催化亚基将膜组分 PIP2 磷酸化为 PIP3。
- Akt 的空间易位： PIP3 作为分子锚点，通过 PH 结构域 招募细胞质中的 Akt 及上游激酶 PDK1 至细胞膜。
- 双重磷酸化激活： Akt 需在两个关键位点被磷酸化方能完全活化：Thr308（由 PDK1 磷酸化）和 Ser473（由 mTORC2 磷酸化）。
- PTEN 的拮抗作用： 抑癌蛋白 PTEN 具有脂质磷酸酶活性，能将 PIP3 还原为 PIP2，从而实现对通路的生理性“刹车”。
临床矩阵：常见异常变异与肿瘤分型
| 关键基因异常 | 核心致病机制 | 常见癌种 | 临床靶向价值 |
|---|---|---|---|
| PIK3CA 突变 | p110α 催化亚基持续活化。 | 乳腺癌, 结直肠癌 | 阿培利司 (PI3Kα 特异性)。 |
| PTEN 缺失 | 通路负反馈失效，信号泛滥。 | 前列腺癌, 胶质母细胞瘤 | Akt 抑制剂 重点探索人群。 |
| AKT1 E17K | 增强 Akt 对膜磷脂的亲和力。 | 乳腺癌, 膀胱癌 | 针对性高选择性 Akt-TKI。 |
治疗策略：多节点干预与代谢调控
- 亚型特异性抑制： 为了规避泛 PI3K 抑制剂的严重高血糖毒性，目前临床倾向于使用针对 PIK3CA（p110α）的特异性抑制剂，如 阿培利司，通过减少脱靶效应提高治疗指数。
- Akt 变构抑制： 新一代 Akt 抑制剂（如 Capivasertib）通过变构调节阻断通路，在治疗 HR 阳性 乳腺癌中展现出突破性进展。
- 克服旁路耐药： 该通路的抑制常导致 内分泌反馈。临床常采用“PI3K 抑制剂 + 内分泌治疗”或“PI3K 抑制剂 + CDK4/6 抑制剂”的联合方案。
- 伴随诊断标准： 治疗启动前必须通过 NGS 测序 确认 PIK3CA 突变或 PTEN 状态，以实现真正的精准获益。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635.
[学术点评]：[Academic Review] 该文献是该领域的金标准综述，详尽梳理了通路在生理及病理下的级联网络。
[2] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 2017;169(3):381-405.
[核心价值]：深度解析了 Akt 及其底物谱如何精准决定细胞的增殖与死亡命运。