受体酪氨酸激酶
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受体酪氨酸激酶（英文名：Receptor Tyrosine Kinases，简称RTKs），是细胞表面的一类高亲和力细胞因子、生长因子、激素及其他多肽类药物的受体。
在人类基因组中，已确认有 58 种受体酪氨酸激酶，分为 20 个家族。它们在细胞的生长、分化、代谢以及侧向信号传导中发挥着关键作用。几乎所有的 RTKs 都是单次跨膜蛋白。当 RTKs 发生异常激活（如突变或过表达）时，往往会诱发癌症，因此它们是现代靶向治疗最重要的药物靶点。
结构特征[编辑 | 编辑源代码]
大部分 RTKs 具有相似的分子结构：
- 胞外域 (Extracellular ligand-binding domain)：负责识别并结合配体（如 EGF, VEGF）。
- 跨膜区 (Transmembrane helix)：通常由一个疏水性 α 螺旋组成。
- 胞内结构域 (Intracellular tyrosine kinase domain)：具有酪氨酸激酶活性，负责磷酸化底物蛋白。
激活机制[编辑 | 编辑源代码]
- 配体诱导二聚化：当配体结合到胞外域时，促使两个单体受体结合成“二聚体”。
- 自身磷酸化：二聚化导致胞内激酶域相互接近，并互相磷酸化对方的酪氨酸残基（Trans-autophosphorylation）。
- 信号级联放大：磷酸化的酪氨酸位点募集下游信号分子（如 RAS、PI3K、PLCγ），激活信号传导通路。
重要家族与临床靶点[编辑 | 编辑源代码]
RTKs 家族包含了许多在临床肿瘤学中至关重要的成员：
| 家族名称 | 代表成员 | 关联癌症 | 典型靶向药 (TKI) |
|---|---|---|---|
| EGFR 家族 (ErbB) | EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) | 非小细胞肺癌、乳腺癌 | 埃克替尼、曲妥珠单抗 |
| 胰岛素受体家族 | INSR, IGF-1R | 糖尿病、多种实体瘤 | |
| VEGFR 家族 | VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 | 肿瘤血管生成 | 阿帕替尼、贝伐珠单抗 |
| FGFR 家族 | FGFR1, FGFR2, FGFR3 | 胆管癌、尿路上皮癌 | 厄达替尼 (Erdafitinib) |
| PDGFR 家族 | PDGFRα, PDGFRβ, KIT | 胃肠道间质瘤 (GIST) | 伊马替尼 (格列卫) |
| ALK 家族 | ALK, ROS1 | 肺腺癌 (ALK融合) | 克唑替尼、阿来替尼 |
临床药物开发：TKI[编辑 | 编辑源代码]
针对 RTKs 的药物主要分为两大类：
- 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)：通常是 ATP 竞争性抑制剂，作用于胞内的激酶结构域（如**埃克替尼**）。
- 单克隆抗体 (mAbs)：作用于胞外域，阻断配体结合或防止二聚化（如**西妥昔单抗**）。