第一代TKI

第一代TKI（主要指第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂）是开启肺癌精准治疗时代的里程碑式药物。此类药物通过与表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域的三磷酸腺苷（ATP）结合位点进行可逆性结合，特异性阻断驱动肿瘤生长的信号传导。在2026年的临床指南中，第一代TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）仍是携带EGFR敏感突变（19外显子缺失或21外显子L858R）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的基础治疗选择。尽管面临第三代TKI的强力竞争，第一代TKI在序贯治疗策略及特定人群管理中仍具有不可替代的临床价值。

第一代TKI

First-generation EGFR-TKI · 点击展开详情

可逆性结合机制示意

核心特性：竞争性抑制

代表药物	吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼
作用靶点	EGFR (Exon 19/21)
结合类型	可逆性结合
首获批年份	2003年 (吉非替尼)
主要耐药	T790M突变
给药方式	口服

作用机制：可逆的ATP竞争性阻断

第一代TKI的生化活性建立在对受体酪氨酸激酶活性的高度选择性抑制上：

• 竞争性抑制：此类药物分子结构与ATP相似。它能够竞争性地结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋。由于第一代TKI与受体的亲和力远高于ATP，它能有效占据该位点。
• 信号通路阻断：由于位点被占据，EGFR无法发生自磷酸化，从而切断了下游的RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK通路）和PI3K/AKT/mTOR通路的激活。
• 细胞凋亡诱导：对于携带敏感突变的癌细胞，EGFR信号的缺失会导致肿瘤细胞生长停滞并触发程序性细胞死亡。
• 可逆性特征：药物与靶点的结合是通过非共价键实现的，药物会逐渐从结合位点解离，因此需要每日服药以维持血药浓度。

核心临床研究矩阵

标志性研究	药物 / 对照方案	关键客观数据
IPASS研究	吉非替尼 vs 化疗	首次证明EGFR突变患者使用TKI的无进展生存期显著优于传统化疗。
OPTIMAL研究	厄洛替尼 vs 化疗	在中国人群中证实了TKI的一线疗效，PFS历史性突破13个月。
CONVINCE研究	埃克替尼 vs 化疗	确立了国产第一代TKI在疗效和耐受性方面的双重优势。

诊疗策略：序贯管理与耐药应对

步入2026年，第一代TKI的应用策略已演变为全病程管理的重要环扣：

• 基因检测先行：必须通过ARMS-PCR、NGS或液体活检确认EGFR突变状态。对于19外显子缺失或L858R患者，一线使用第一代TKI是标准选项。
• 耐药监测：约50%–60%的患者在治疗9-12个月后会出现T790M突变。此时建议进行二次活检，若T790M阳性，应序贯升级至奥希替尼。
• 毒性管理：第一代TKI常见的副反应包括皮疹、腹泻及转氨酶升高。临床推荐对症使用局部抗生素、止泻药或保肝药物，且不建议在未评估前盲目减量。
• A+T方案探索：前沿研究探索第一代TKI联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），旨在进一步延长PFS并延缓耐药发生。

关键相关概念

• 吉非替尼 (易瑞沙)：全球首个上市的EGFR-TKI，开辟了肺癌靶向治疗先河。
• 敏感突变：指对第一代TKI高度敏感的基因变异类型。
• T790M：第一代TKI最主要的获得性耐药机制。
• 可逆抑制：药物与激酶非永久性结合，允许受体功能在药物代谢后恢复。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：IPASS研究是精准医疗的基石，它不仅确立了TKI的地位，更证明了基因突变状态是疗效的最佳预测因子。

[2] Zhou C, et al. (2011). Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL). The Lancet Oncology.
[临床价值]：该研究证实了第一代TKI在东亚人群中的巨大潜力，使靶向治疗成为突变阳性NSCLC的一线金标准。

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