厄洛替尼
厄洛替尼（Erlotinib）是一种口服的、可逆的、第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是全球首个在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线及维持治疗中展现生存获益的靶向药物，随后确立了其在EGFR突变阳性患者一线治疗中的基石地位。厄洛替尼通过竞争性阻断EGFR胞内区的ATP结合位点，抑制信号传导级联，从而诱导肿瘤细胞凋亡。截至2026年，虽然第三代EGFR-TKI已成为一线标准，但厄洛替尼在特定联合用药（如与贝伐珠单抗联用）及罕见突变管理中仍具重要临床价值。
作用机制：竞争性拮抗与通路阻断
厄洛替尼的药理活性核心在于其对EGFR信号通路的特异性抑制，其具体机制包括：
- ATP结合位点阻断：厄洛替尼分子结构能够精准嵌入EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合口袋。这种竞争性结合阻止了ATP的磷酸基团转移至底物蛋白，使EGFR无法发生自身磷酸化。
- 下游级联抑制：通过截断EGFR信号源，后续的Ras/Raf/MEK/ERK（促进增殖）及PI3K/Akt（抑制凋亡）信号传导被关闭，导致肿瘤细胞周期停滞及死亡。
- 突变敏感性：临床证据表明，厄洛替尼对19号外显子缺失（Exon 19 Del）及21号外显子L858R点突变的EGFR蛋白具有极高的结合亲和力。
- 获得性耐药机制：长期用药后，肿瘤细胞常通过发生T790M突变（守门员突变）产生耐药。该突变改变了ATP结合口袋的亲和力及空间结构，使厄洛替尼无法有效结合。
核心临床研究证据
| 试验代号 | 研究人群 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| OPTIMAL | 中国EGFR突变阳性NSCLC一线 | 中位PFS 13.1个月，显著优于双铂化疗。 |
| EURTAC | 欧洲EGFR突变阳性NSCLC一线 | PFS 9.7个月 vs 化疗 5.2个月，确立全球标准。 |
| BR.21 | 晚期经治NSCLC二线/三线 | 证明其在未加筛选人群中同样延长总生存期(OS)。 |
2026诊疗共识与临床策略
基于NCCN及CSCO最新指南，厄洛替尼的应用策略已进入精细化时代：
- 伴随诊断先行：给药前必须通过NGS或PCR明确EGFR突变状态。对于19外显子缺失患者，厄洛替尼是一项极具性价比的选择。
- “A+T”联合模式：厄洛替尼联合贝伐珠单抗（抗血管生成药物）在一线治疗中展现了极长的PFS获益，是当前针对高肿瘤负荷患者的重要策略。
- 皮疹毒性管理：典型的痤疮样皮疹是药效的生物标志物。临床建议根据分级应用局部抗生素或糖皮质激素，无需轻易减量。
- 脑转移序贯管理：厄洛替尼具有一定的血脑屏障穿透能力。对于软脑膜转移，可尝试脉冲式高剂量给药方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, et al. (2011). Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC (OPTIMAL). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项里程碑式的中国研究奠定了一代TKI在亚洲人群一线治疗中的绝对地位。
[2] Shepherd FA, et al. (2005). Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine.
[核心价值]：BR.21研究首次证明了厄洛替尼作为后线挽救治疗的生存获益。