Pralsetinib
普拉替尼（Pralsetinib，商品名：普吉华/Gavreto）是一种口服、高选择性、极具潜力的 RET 酪氨酸激酶抑制剂（RET-TKI）。该药物由 Blueprint Medicines 开发，旨在精准打击由 RET 基因 融合或突变驱动的恶性肿瘤。在 2026 年的临床实践中，普拉替尼已被公认为治疗 RET 融合阳性 的晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）及 甲状腺癌 的标准疗法。其独特的分子结构使其能有效抑制多种 RET 变体，并展现出优异的 血脑屏障 穿透能力，为伴有 脑转移 的患者提供了重要的治疗选择。
作用机制：精准封锁 RET 信号通路
普拉替尼通过高度特异性的结合模式，切断驱动肿瘤生长的核心动力源：
- 竞争性 ATP 阻断： 普拉替尼作为一种 ATP 竞争性抑制剂，能精准嵌入 RET 激酶域的活性口袋。它通过阻止 ATP 的结合，抑制 RET 蛋白 的自磷酸化，从而阻断下游 Ras/MAPK、PI3K/Akt 和 JAK/STAT 等促癌信号轴。
- 抑制多种变体： 该分子不仅对常见的 KIF5B-RET、CCDC6-RET 融合具有纳摩尔级的抑制活性，还能有效对抗包括 RET V804L 和 V804M 在内的 看门人突变（Gatekeeper mutations），这些突变通常会导致第一代多靶点抑制剂失效。
- 高选择性： 普拉替尼对 RET 的选择性显著优于对 VEGFR2 等其他激酶的抑制，这有助于减少因脱靶效应引发的血管相关不良反应。
临床矩阵：核心研究数据与适应症获批
| 患者人群 | 核心试验 | ORR (客观缓解率) | 临床获益特征 |
|---|---|---|---|
| RET 融合 NSCLC | ARROW 研究 | ~70% (初治患者) | 疗效持久，中位 DoR 尚未达到。 |
| RET 突变 MTC | ARROW 研究 | 约 60% - 70% | 显著降低 降钙素 及 CEA 水平。 |
| 伴脑转移患者 | 回顾性分析 | 约 50% (内颅 ORR) | 显示出良好的 颅内抗肿瘤活性。 |
治疗策略：全程管理与精准用药标准
- 一线首选地位： 根据 NCCN 指南 及 CSCO 指南，对于检测到 RET 融合的晚期 NSCLC，普拉替尼应作为一线靶向治疗的首选方案，优于传统 含铂化疗。
- 伴随诊断： 临床应用前必须通过 NGS 测序 或 FISH 确认 RET 状态。由于 RET 融合在肺癌中占比约 1%-2%，精准筛查是获益的前提。
- 安全性管控： 常见不良反应包括 贫血、白细胞减少、高血压及 间质性肺病（ILD）。用药期间需定期监测血常规及血压，若出现呼吸道症状需警惕 ILD 风险。
- 耐药后策略： 若普拉替尼治疗后出现进展，需进行二次活检或 液体活检，探寻如 MET 扩增 或 KRAS 旁路激活等耐药机制。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[基础点评]：该研究奠定了普拉替尼在 RET 阳性肺癌中的注册地位，展示了跨时代的缓解率。
[2] Subbiah V, et al. (2022/2025 更新). Pan-cancer Efficacy of Pralsetinib in Patients with RET Fusion-Positive Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：[Academic Review] 探讨了普拉替尼作为“广谱癌种”靶向药的巨大潜力。