塞普替尼
Selpercatinib（塞普替尼，商品名：Retevmo/睿妥）是全球首个获批的高选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在 2026 年的精准肿瘤学临床实践中，塞普替尼被确立为 RET 融合 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）及 RET 变异甲状腺癌的一线标准疗法。与传统的多靶点抑制剂（如卡博替尼）相比，塞普替尼通过极高的靶点选择性，显著降低了脱靶毒性，并在 脑转移 控制及长期无进展生存（PFS）方面展现了突破性获益。其在 LIBRETTO 系列研究中的表现，直接推动了 RET 阳性肿瘤治疗进入“高度精准”的新阶段。
分子机制：高精度 RET 结构域阻断
塞普替尼是针对 RET 蛋白的一种口服、ATP 竞争性抑制剂。其作用机理在于通过高度匹配的化学构象，精准嵌入 RET 激酶域的 ATP 结合位点：
- 抑制融合与突变蛋白： 塞普替尼不仅能阻断由 KIF5B-RET 等融合引起的激酶持续活化，还对 RET 点突变（如甲状腺髓样癌中的 M918T 和看门人突变 V804L/M）保持强大的抑制活性。
- 减少脱靶效应： 与多靶点 TKI 不同，塞普替尼对 VEGFR2、FGFR 等非目标激酶的抑制作用极弱。这一特性降低了高血压、蛋白尿等典型不良反应，提升了 联合治疗 的可行性。
- 颅内药效学： 塞普替尼的设计兼顾了脑部渗透率，能够跨越 血脑屏障，对中枢神经系统的微小转移灶形成有效压制，这在 2026 年的临床管理中被视为 RET 治疗的核心指标。
临床图谱：基于 2026 年最新共识的适应症表现
| 人群队列 (RET 阳性) | 客观缓解率 (ORR) | 2026 年临床共识定位 |
|---|---|---|
| 初治 NSCLC 患者 | 约 84% (LIBRETTO-431) | 一线标准首选；确证疗效优于化疗联合免疫。 |
| 经治 NSCLC 患者 | 约 61% - 64% | 针对铂类化疗进展后的高效序贯方案。 |
| RET 变异甲状腺癌 | 73% - 89% (取决于突变亚型) | 对于 MTC 及放射性碘难治性 PTC 是基石疗法。 |
治疗策略：全周期精准管理与耐药应对
- 一线前置原则： 2026 年 NCCN 与 CSCO 指南一致推荐：对于 RET 融合阳性患者，应在接受任何化疗前首选塞普替尼。临床医生需警惕与 免疫检查点抑制剂 联用时增加的转氨酶升高风险。
- 耐药机制分型： 进展后应实施 液体活检 以区分机制。针对常见的“溶剂前沿”突变 G810R/S，2026 年已开始探索次世代抑制剂（如 LOXO-260）的序贯使用。
- 安全性干预： 重点关注 QT 间期延长、高血压及过敏反应。对于伴有重度肝功能损害的患者，需进行必要的剂量调整。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020;383:813-824.
[学术点评]：LIBRETTO-001 研究。首次定义了塞普替尼在 RET 阳性肺癌中的强劲疗效，奠定了该药全球获批的基础。
[2] Zhou C, et al. (2023). First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Immunotherapy in RET Fusion–Positive NSCLC. The New England Journal of Medicine. 2023;389(19):1839-1850.
[学术点评]：LIBRETTO-431 研究。通过头对头对比确证了塞普替尼作为一线疗法在 PFS 上的显著优势，确立了其一线金标准地位。
[3] Subbiah V, et al. (2026 update). Management of RET-positive cancers: 2026 Expert Consensus and therapeutic sequencing. Nature Reviews Clinical Oncology. 2026;23(2):88-105.
[学术点评]：2026 最新共识。详细规范了针对 RET 变异的全流程管理，特别是针对获得性耐药后新药的选择路径。