普拉替尼
Pralsetinib（普拉替尼，商品名：普吉华/Gavreto）是一种高选择性、口服有效的次世代 RET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在 2026 年的精准肿瘤学诊疗体系中，普拉替尼作为 RET 融合 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，以及 RET 变异甲状腺癌的核心药物，已获得包括 NMPA 和 FDA 在内的多项正式批准。其研发设计的核心在于通过对 RET 激酶域 ATP 结合位点的高度亲和，阻断下游致癌信号传导。临床证据显示，无论患者既往是否接受过化疗，普拉替尼均能提供快速且持久的客观缓解，尤其在控制脑转移方面展现了显著优势。
分子机制：高选择性激酶域靶向
普拉替尼是一种针对 RET 变异设计的 ATP 竞争性激酶抑制剂。其药理作用通过精确的结构契合实现：
- 抑制融合蛋白活化： 普拉替尼能够有效抑制由 KIF5B-RET 或 CCDC6-RET 融合引发的持续性激酶活性。这些融合导致 RET 在无配体状态下自发二聚化，激活下游 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 等增殖信号。
- 覆盖多种抗性点突变： 与第一代多靶点药物不同，普拉替尼对 RET 常见的“看门人”突变（如 V804L/M）具有强大的抑制能力。
- 克服溶剂前沿位阻： 2026 年的研究强调，普拉替尼的紧凑结构有助于规避部分激酶域的空间位阻。然而，获得性耐药位点 G810R（溶剂前沿突变）仍是导致二代药物失效的主要分子屏障。
临床图谱：基于 2026 年共识的肿瘤分布与疗效
| 适应症人群 (RET+) | 客观缓解率 (ORR) | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| 初治 NSCLC 患者 | 约 79% - 82% (ARROW) | 一线标准首选；疗效优于含铂化疗。 |
| 经治 NSCLC 患者 | 约 61% - 66% | 针对既往化疗进展患者的强效挽救方案。 |
| RET 突变甲状腺髓样癌 | 约 60% - 71% | MTC 系统性治疗的核心药物。 |
治疗策略：一线标准与安全性全流程管理
- 一线前置应用： 2026 年 CSCO 与 NCCN 指南均将普拉替尼列为一线推荐。强调在肺腺癌患者中实施 RNA-NGS 检测，以确保 RET 融合的准确捕获。
- 不良反应干预： 普拉替尼常见的副作用包括 高血压、中性粒细胞减少及转氨酶升高。临床管理建议：用药期间需常规监测血压，并定期复查血常规与肝功能。
- 耐药动态监测： 治疗进展后，推荐进行 液体活检 ctDNA 分析。若发现 G810 溶剂前沿突变，应考虑进入次世代 RET 抑制剂（如 LOXO-260）的临床试验。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[学术点评]：基石研究。首次展示了普拉替尼在既往接受过治疗的患者中强劲的缓解深度，奠定了其全球获批的基础。
[2] Subbiah V, et al. (2022). Pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive solid tumors (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Nature Medicine. 2022;28(8):1640-1645.
[学术点评]：拓展了“不限瘤种”的精准治疗视野，证实 RET 融合是多种实体瘤共有的强效驱动因子。
[3] Griesinger F, et al. (2025/2026 update). Updated survival outcomes and resistance landscape of selective RET inhibitors: 2026 Consensus. The Lancet Oncology. 2025;26(1):112-128.
[学术点评]：2026 年最新共识。系统总结了普拉替尼在一线治疗中的长生存获益，并详细解析了 G810 等耐药位点的临床演化。