RET 酪氨酸激酶抑制剂
RET 酪氨酸激酶抑制剂（RET Tyrosine Kinase Inhibitors，简称 RET-TKIs）是一类通过竞争性结合 RET 蛋白 胞内激酶结构域的 ATP 结合口袋，从而阻断信号级联传导的小分子靶向药物。作为 精准肿瘤学 的重要组成部分，该类药物主要用于治疗携带 RET 基因 融合或突变的恶性肿瘤（如 NSCLC 和 甲状腺髓样癌）。从最初具有显著脱靶毒性的 多激酶抑制剂（MKIs），到目前高选择性的第二代 RET 抑制剂（如 塞普替尼 和 普拉替尼），该领域已实现从“广谱打击”到“精准封锁”的范式转变。
药理机制：封锁致癌驱动轴
RET（Rearranged during Transfection）受体酪氨酸激酶在正常发育中起关键作用。当其发生融合（如 KIF5B-RET）或点突变（如 M918T）时，激酶处于持续激活态。
- 催化域结合： RET-TKIs 嵌入激酶域的 ATP 结合位点，通过氢键和疏水相互作用锁定蛋白质构象，阻止底物磷酸化。
- 选择性优势： 第二代选择性抑制剂（如 普吉华）对 RET 的 $IC_{50}$ 比对 VEGFR2 低数百倍。这种特异性大幅减少了以往多激酶抑制剂常见的皮疹、蛋白尿和严重高血压。
- 下游信号切断： 有效阻断 Ras/MAPK、PI3K/Akt 以及 JAK/STAT 通路，从而诱导肿瘤细胞周期停滞并启动凋亡程序。
临床矩阵：RET 抑制剂的代际更迭与性能对比
| 药物类别 | 代表药物 | 靶点范围 | 临床评价 (2026) |
|---|---|---|---|
| 多激酶抑制剂 (MKIs) | 卡博替尼, 凡德他尼 | RET, MET, VEGFR2, EGFR | 非特异性强，毒性大，现多用于晚期后线治疗。 |
| 高选择性抑制剂 | 塞普替尼, 普拉替尼 | RET (高度特异) | 一线标准疗法。ORR 极高 (>70%)，安全性优异。 |
| 新一代/抗耐药型 | EP0031, LOXO-192 (在研) | RET 溶剂前沿突变 | 旨在攻克 G810R/S 等获得性耐药位点。 |
治疗策略：全程管理与耐药监测标准
- 伴随诊断： 根据 NCCN 指南，所有晚期肺癌及甲状腺癌患者应常规行 NGS 测序。识别 RET 状态是启动 RET-TKIs 治疗的前提，其疗效显著优于化疗或免疫单药。
- 中枢神经系统管理： 由于 塞普替尼 等药物具有极强的 血脑屏障 穿透力，对于伴有 脑转移 的患者，应优先考虑使用高选择性抑制剂。
- 耐药后的应对： 长期使用后可能出现获得性突变（如 溶剂前沿突变 G810R）。此时应进行 液体活检（cfDNA），评估是否需要切换至处于临床试验阶段的新型抑制剂或联合 MET 抑制剂（若出现旁路扩增）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020/2026 更新). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[基础点评]：LIBRETTO 系列研究确立了选择性 RET 抑制剂在精准治疗中的核心地位。
[2] The Lancet Oncology. (2025). Mechanisms of Resistance to Selective RET Inhibitors and Future Perspectives. [Academic Review].
[学术价值]：深入探讨了 2026 年临床面临的主要耐药挑战及新一代抑制剂的开发策略。