Lynparza

利普卓（Lynparza，通用名：奥拉帕利 / Olaparib，研发代码 AZD2281）是全球首个获批上市的口服 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。它利用 合成致死（Synthetic Lethality）原理，特异性杀伤具有 同源重组修复（HRR）缺陷的肿瘤细胞，尤其是携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变 的患者。作为 精准肿瘤学 的里程碑，利普卓 已被广泛应用于 卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌 及 胰腺癌 的维持治疗及后线治疗，显著延长了相关患者的 无进展生存期（PFS）。

利普卓 (Lynparza)

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PARP Inhibitor Icon

首个上市的 PARP 抑制剂

核心靶标	PARP1 / PARP2 / PARP3
CAS 登记号	763113-22-0
分子量	434.46 Da
Entrez ID	142 (PARP1)
HGNC ID	270 (PARP1)
给药方式	口服片剂 (BID)
开发商	阿斯利康 / 默沙东

分子机制：“合成致死”策略

利普卓 的抗肿瘤效力基于高度精准的 基因组不稳定性 利用：

• 抑制 DNA 单链修复： PARP 酶在 DNA 损伤修复 中负责识别单链断裂（SSB）。利普卓 抑制 PARP 活性，使 SSB 无法修复并转化为双链断裂（DSB）。
• PARP 捕获 (PARP Trapping)： 该药物能将 PARP 酶锁定在 DNA 损伤位点，形成 蛋白质-DNA 复合物，阻碍 DNA 复制叉 的推进，进一步加剧基因组损伤。
• 同源重组缺陷 (HRD) 利用： 正常细胞通过 同源重组（HR）修复 DSB，而 BRCA1/2 突变 的肿瘤细胞缺乏此途径。在 利普卓 的作用下，这些细胞被迫使用易错的 非同源末端连接（NHEJ），导致染色体灾难性断裂并 凋亡。

临床图谱：利普卓核心适应症与关键研究

癌种领域	关键临床试验 (Study)	适应症描述
卵巢癌	SOLO-1, PAOLA-1	铂类敏感 复发患者的维持治疗；gBRCAm 一线维持治疗。
乳腺癌	OlympiAD, OlympiA	gBRCAm、HER2 阴性 晚期或早期高风险术后辅助治疗。
胰腺癌	POLO	gBRCAm 转移性胰腺癌的一线维持治疗。
前列腺癌	PROfound, PROpel	携带 HRR 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。

治疗策略：伴随诊断与精准维持

• 伴随诊断 (Companion Diagnostics)： 在应用 利普卓 前，强烈建议通过 二代测序（NGS）明确患者的 BRCA1/2 突变状态及 HRD（同源重组修复缺陷）评分。
• 维持治疗模式： 对于 含铂化疗 达到缓解（CR 或 PR）的卵巢癌患者，应尽早启动 利普卓 维持治疗，以延长“无化疗间期”。
• 不良反应管理： 临床需重点监测 贫血（Anemia）、中性粒细胞减少及恶心、呕吐。血液学毒性 通常发生在治疗的前 3 个月，可通过暂时停药或剂量调整（从 300mg 减至 250mg 或 200mg）管理。
• 联合用药前沿： 目前正探索 利普卓 联合 贝伐珠单抗 或 免疫检查点抑制剂（如 度伐利尤单抗）以进一步拓宽获益人群。

关键相关概念

合成致死 (Synthetic Lethality)：两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的生物学原理。

BRCA1 / BRCA2：利普卓 疗效预测的最强力遗传标志物。

同源重组修复缺陷 (HRD)：衡量肿瘤对 PARP 抑制剂 敏感性的重要综合指标。

铂类敏感 (Platinum Sensitivity)：临床预测 PARP 抑制剂 获益的关键临床特征。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：SOLO-1 研究里程碑式地证明了一线维持治疗可使 BRCA 突变 卵巢癌患者的 PFS 获得前所未有的延长。

[2] Robson M, et al. (2017). Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：OlympiAD 研究确立了 利普卓 在遗传性乳腺癌精准靶向治疗中的核心地位。

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