同源重组修复

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同源重组修复 (HRR) 是细胞生命活动中最精密的“手术”之一。它是 BRCA1/2 基因发挥功能的生理舞台，也是 合成致死 策略能够奏效的生物学背景。理解 HRR，就理解了为什么正常细胞能抵抗 DNA 损伤，而癌细胞却可能因此致命。

同源重组修复[编辑 | 编辑源代码]

文件:HRR Mechanism Steps.jpg
同源重组修复 (HRR) 机制：利用完整的姐妹染色单体作为模板，RAD51 介导单链入侵，精确修复 DNA 双链断裂，不造成任何遗传信息丢失。

同源重组修复（Homologous Recombination Repair，简称 HRR），是一种高度保真的 DNA 损伤修复机制。

当细胞遭受辐射或化学药物攻击导致 DNA 双链断裂 (DSB) 时，HRR 通路利用未受损的同源序列（通常是姐妹染色单体）作为模板，对断裂处进行精确的复制和修复。与另一种常见的修复机制——非同源末端连接 (NHEJ) 相比，HRR 能够确保修复后的 DNA 序列与原序列完全一致，不引入任何突变。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 同源重组修复
英文名称 Homologous Recombination Repair (HRR)
修复对象 DNA 双链断裂 (DSB)
发生时相 S 期和 G2 期 (需有姐妹染色单体存在)
核心特征 高保真 (无误差)、依赖模板
关键蛋白 BRCA1, BRCA2, RAD51, ATM, PALB2
功能缺陷 导致 同源重组缺陷 (HRD)

分子机制：精密的四步曲[编辑 | 编辑源代码]

HRR 是一个多蛋白复合物协作的复杂过程，主要发生在细胞分裂的 S 期和 G2 期：

  1. 末端切除 (Resection)：
    • 也就是“清创”。MRN 复合物首先识别断裂位点，随后在 CtIP 和 BRCA1 的协助下，将断裂处的 DNA 削减成一段带有 3' 悬垂端的单链 DNA。
  2. 链入侵 (Strand Invasion)：
    • 这是最关键的一步。BRCA2 招募重组酶 RAD51 包裹在单链 DNA 上，形成核蛋白丝。
    • 核蛋白丝寻找并“入侵”未受损的同源姐妹染色单体，寻找匹配的序列。
  3. DNA 合成 (Synthesis)：
    • 以完整的姐妹染色单体为模板，DNA 聚合酶延伸入侵链，补齐丢失的序列信息。
  4. 解离与连接 (Resolution & Ligation)：
    • 修复完成后，Holliday 连结体（Holliday Junction）被解开，新合成的 DNA 链归位，DNA 连接酶封口。
    • 结果：DNA 恢复如初，未留下任何突变痕迹。

HRR vs. NHEJ：完美与速度的权衡[编辑 | 编辑源代码]

细胞修复双链断裂主要有两种途径，它们的博弈决定了基因组的命运：

维度 同源重组修复 (HRR) 非同源末端连接 (NHEJ)
精确度 完美修复 (Error-free) 易错修复 (Error-prone)
机制 依赖同源模板“复制粘贴” 直接将断端“强行缝合”
代价 速度慢，仅限 S/G2 期 速度快，细胞周期全过程可用
后果 维持基因组稳定 常导致碱基丢失或插入 (Indels)
缺失后果 基因组极度不稳定 (HRD) 免疫缺陷 (V(D)J 重排受阻)

临床意义[编辑 | 编辑源代码]

1. 遗传性肿瘤的根源[编辑 | 编辑源代码]

如果 HRR 通路中的关键基因（如 BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51）发生胚系突变，细胞将丧失高保真的修复能力，只能依赖易错的 NHEJ。长此以往，基因组中突变累积，极易诱发乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤（即 遗传性肿瘤）。

2. 合成致死治疗的靶点[编辑 | 编辑源代码]

HRR 的缺陷恰恰成为了癌细胞的“阿喀琉斯之踵”：

  • 原理：HRR 缺陷的细胞（如 BRCA1/2 突变细胞）无法修复 DNA 双链断裂。
  • 策略：使用 PARP抑制剂 人为阻断单链修复，诱导产生大量双链断裂。
  • 结局：正常细胞靠 HRR 存活；癌细胞因没有 HRR 而基因组崩塌死亡（合成致死）。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Moynahan ME, Jasin M. Mitotic homologous recombination maintains genomic stability and suppresses tumorigenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010.
  • [2] Li X, Heyer WD. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res. 2008.
  • [3] Lord CJ, Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy. Nature. 2012.

相关条目[编辑 | 编辑源代码]

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