基因组不稳定性

基因组不稳定性 (Genomic Instability) 是癌症最底层的生物学特征，也是 Hanahan 和 Weinberg 提出的 “癌症十大特征 (Hallmarks of Cancer)” 之一。

这是一个**“总纲性”条目。它向下统领了 微卫星不稳定性 (MSI)、同源重组缺陷 (HRD)** 和 肿瘤突变负荷 (TMB)，向上连接着 新抗原 的产生和 合成致死 疗法的逻辑。

基因组不稳定性

基因组不稳定性（Genomic Instability），是指细胞在分裂过程中，无法完整、准确地复制其基因组，导致 DNA 序列发生高频率突变或染色体结构发生畸变的倾向。

它是恶性肿瘤最显著的特征之一。基因组不稳定性是一把“双刃剑”：一方面，它为癌细胞提供了进化的原材料，使其能够获得驱动突变、适应环境并产生耐药性；另一方面，过度的不稳定性会导致大量有害突变的累积和 新抗原 的产生，使肿瘤变得脆弱且易被免疫系统识别。

基本信息

中文名称	基因组不稳定性
英文名称	Genomic Instability
核心机制	DNA损伤修复缺陷、复制压力
主要分型	染色体不稳定性 (CIN)、微卫星不稳定性 (MSI)、核苷酸不稳定性 (NIN)
临床指标	同源重组缺陷 (HRD) 评分、肿瘤突变负荷 (TMB)、MSI 状态
治疗策略	合成致死 (如 PARP 抑制剂)、免疫检查点抑制剂

三大主要分型

根据基因组改变的尺度和模式，主要分为以下三类：

1. 染色体不稳定性 (CIN)

• 定义：Chromosomal Instability。涉及染色体数目或大片段结构的改变。
• 特征：非整倍体 (Aneuploidy)、染色体扩增/缺失、易位。
• 机制：有丝分裂检查点缺陷、TP53 功能丧失。
• 临床关联：最常见的类型（如卵巢癌、大部分乳腺癌）。通常与 同源重组缺陷 (HRD) 密切相关，导致“基因组瘢痕”。

2. 微卫星不稳定性 (MSI)

• 定义：Microsatellite Instability。涉及短串联重复序列 (Microsatellite) 的长度改变。
• 特征：基因组中微卫星位点的插入或缺失。
• 机制：错配修复 (MMR) 系统缺陷（如 林奇综合征）。
• 临床关联：结直肠癌、子宫内膜癌。此类肿瘤通常具有极高的 TMB。

3. 核苷酸不稳定性 (NIN)

• 定义：Nucleotide Instability。涉及单个或少数碱基的替换、插入或缺失。
• 特征：海量的点突变。
• 机制：DNA 聚合酶校对功能缺陷（如 POLE/POLD1 突变）或外源致癌物（紫外线、烟草）攻击。
• 临床关联：POLE 突变的超突变肿瘤 (Ultramutated tumors)。

发生机制：刹车失灵

基因组不稳定性通常源于维护基因组完整的核心系统发生故障：

1. DNA损伤修复 (DDR) 缺陷：
   • 如 BRCA1/2 突变导致 同源重组修复 失效，细胞被迫使用易错的修复方式（如 非同源末端连接），导致 CIN。
   • 如 MLH1 缺失导致错配修复失效，导致 MSI。
2. 细胞周期检查点失效：
   • TP53 突变导致 G1/S 检查点丧失，受损的 DNA 被带入复制期。
3. 复制压力 (Replication Stress)：
   • 癌基因（如 MYC, RAS）的过度激活迫使细胞快速分裂，DNA 复制叉超负荷运转并发生崩溃。

临床意义：治疗的靶子

1. 合成致死 (Synthetic Lethality)

• 逻辑：利用肿瘤基因组不稳定性带来的特定缺陷。
• 应用：同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤（基因组本来就不稳），再用 PARP抑制剂 阻断单链修复（雪上加霜），导致细胞死亡。

2. 免疫治疗与疫苗

• 逻辑：不稳定性 $\rightarrow$ 突变多 $\rightarrow$ 异型蛋白多 $\rightarrow$ 新抗原 (Neoantigen) 多。
• 应用：
  • PD-1 抑制剂：MSI-H 和 POLE 突变（高 TMB）的患者疗效极佳。
  • 癌症疫苗：基因组不稳定性高的肿瘤提供了丰富的新抗原库，是 mRNA 新抗原疫苗的最佳开发对象。

3. 预后评估

• 一般而言，极度不稳定的肿瘤（如 MSI-H）预后较好（因为免疫原性强）；但中度不稳定的肿瘤（CIN）往往通过进化获得耐药性，预后较差。

参考文献

• [1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. (将基因组不稳定性列为癌症特征的奠基之作)
• [2] Negrini S, et al. Genomic instability — an evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010.
• [3] Lord CJ, Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy. Nature. 2012.

相关条目

• 肿瘤突变负荷 (TMB)
• 微卫星不稳定性 (MSI)
• 同源重组缺陷 (HRD)
• TP53
• DNA损伤修复
• 新抗原