BRCA2
BRCA2（Breast Cancer 2），即乳腺癌易感基因 2，是继 BRCA1 之后发现的第二个主要抑癌基因。尽管两者在临床表型上高度相似（均导致遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征），但它们在分子结构和功能上截然不同。BRCA2 是一种巨大的核蛋白，其核心生物学功能是作为RAD51 的“装载机”（Loader），直接调控同源重组 (HR) 修复过程中的 DNA 链交换步骤。临床上，BRCA2 突变的独特之处在于它与男性乳腺癌、前列腺癌（特别是侵袭性）和胰腺癌的关联性远高于 BRCA1。此外，BRCA2 的双等位基因突变会导致严重的遗传病——范可尼贫血 (D1型)。在治疗上，BRCA2 缺陷是使用PARP抑制剂和铂类药物的强效预测因子。
分子机制：RAD51 的精密装载机
如果说 BRCA1 是 DNA 损伤反应的“传感器”和“指挥官”，那么 BRCA2 就是具体的“执行者”和“工程师”。
- BRC 重复序列 (BRC Repeats)：
BRCA2 蛋白的中间部分含有 8 个高度保守的 BRC 重复序列（约 30 个氨基酸长）。这是 BRCA2 功能的核心。通过这些重复序列，BRCA2 能够特异性结合重组酶 RAD51。 - 同源重组的执行 (HR Execution)：
在 DNA 双链断裂修复过程中，单链 DNA (ssDNA) 会被 RPA 蛋白包裹保护。BRCA2 的作用是取代 RPA，将 RAD51 精准地“装载”到 ssDNA 上，形成 RAD51-ssDNA 核蛋白丝。这个核蛋白丝随后入侵同源的姐妹染色单体，进行链交换和模板复制。 - 保护复制叉 (Replication Fork Protection)：
除了修复断裂，BRCA2 还在 DNA 复制受阻时保护停滞的复制叉，防止其被核酸酶（如 MRE11）过度降解，这对维持基因组稳定性至关重要。
BRCA2 介导 RAD51 结合 DNA 进行同源重组
临床景观：独特的癌谱与遗传病
与 BRCA1 的关键区别
虽然都属于 HBOC 综合征，但 BRCA2 携带者的癌症风险分布有显著的特异性，特别是对男性的影响更大。
| 癌种 | 风险/特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 女性乳腺癌 | 终身风险 45-69% | 与 BRCA1 多为三阴性不同，BRCA2 突变乳腺癌多为 ER 阳性 (HR+)，对内分泌治疗有反应。 |
| 卵巢癌 | 终身风险 11-17% | 风险低于 BRCA1 (44%)，但仍显著高于普通人群。建议行预防性输卵管-卵巢切除术。 |
| 男性乳腺癌 | 风险极高 (6-8%) | 这是 BRCA2 与 BRCA1 (风险约 1%) 的重大区别。任何男性乳腺癌患者都应进行 BRCA2 检测。 |
| 前列腺癌 | 终身风险 ~20-30% | 倾向于发生侵袭性、高 Gleason 评分的肿瘤，且发生转移的年龄更早。是 PARP 抑制剂在前列腺癌中的主要靶标。 |
| 胰腺癌 | 风险 5-10% | 显著高于 BRCA1。NCCN 建议所有胰腺癌患者检测 BRCA2。 |
| 范可尼贫血 (D1型) | 双等位基因突变 | 如果父母双方均为携带者，子代可能患此严重的隐性遗传病，表现为骨髓衰竭和极高的儿童期肿瘤（如 髓母细胞瘤、Wilms瘤）风险。 |
治疗策略：合成致死与耐药
BRCA2 缺失导致的同源重组修复缺陷（HRD），是合成致死疗法的完美靶标。
- PARP 抑制剂：
• 乳腺癌/卵巢癌： 奥拉帕利, 尼拉帕利, Rucaparib。
• 前列腺癌： PROfound 研究证实，对于携带 BRCA2 突变的 mCRPC 患者，奥拉帕利相比新型内分泌治疗显著延长 OS。
• 胰腺癌： POLO 研究表明，对于接受铂类化疗后未进展的生殖系 BRCA2/1 突变患者，奥拉帕利维持治疗可显著延长 PFS。 - 铂类化疗：
BRCA2 突变肿瘤对卡铂、顺铂等 DNA 交联剂高度敏感。 - 耐药机制 - 回复突变 (Reversion Mutation)：
这是 BRCA2 突变肿瘤最经典的耐药方式。肿瘤细胞发生二次突变，恢复了 BRCA2 的开放阅读框 (ORF)，从而产生功能性的 BRCA2 蛋白，导致 HR 修复能力恢复，使肿瘤对 PARPi 和铂类重新产生耐药。
学术参考文献与权威点评
[1] Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. (1995). Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature. 1995;378(6559):789-792.
[学术点评]：发现之源。在定位到 13 号染色体后，Mike Stratton 团队成功克隆了 BRCA2 基因，确认了第二个主要乳腺癌易感基因的存在。
[2] Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. (2005). Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature. 2005;434(7035):913-917.
[学术点评]：合成致死。与 Farmer 等人的 BRCA1 论文同期发表，证明了 PARP 抑制剂能特异性杀伤 BRCA2 缺陷细胞，为后来的 PARPi 药物开发奠定了理论基石。
[3] Mateo J, de Bono JS, Fizazi K, et al. (2020). Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(22):2091-2102.
[学术点评]：PROfound 研究。具有里程碑意义的 III 期试验，证实奥拉帕利能显著改善 BRCA1/2（主要是 BRCA2）突变前列腺癌患者的总生存期，开启了前列腺癌精准治疗时代。
[4] Golan T, Hammel P, Reni M, et al. (2019). Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2019;381(4):317-327.
[学术点评]：POLO 研究。针对难治的胰腺癌，该研究证明了 BRCA 突变是一个可治疗的靶点，确立了含铂化疗序贯 PARPi 维持治疗的新标准。
[5] Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, et al. (2002). Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia. Science. 2002;297(5581):606-609.
[学术点评]：疾病关联。首次揭示了 BRCA2 实际上就是范可尼贫血基因 FANCD1，建立了乳腺癌易感性与骨髓衰竭综合征之间的直接分子联系。