Lynparza
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利普卓（Lynparza，通用名：奥拉帕利 / Olaparib，研发代码 AZD2281）是全球首个获批上市的口服 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。它利用 合成致死（Synthetic Lethality）原理，特异性杀伤具有 同源重组修复（HRR）缺陷的肿瘤细胞，尤其是携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变 的患者。作为 精准肿瘤学 的里程碑，利普卓 已被广泛应用于 卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌 及 胰腺癌 的维持治疗及后线治疗，显著延长了相关患者的 无进展生存期（PFS）。
分子机制：“合成致死”策略
- 抑制 DNA 单链修复： PARP 酶在 DNA 损伤修复 中负责识别单链断裂（SSB）。利普卓 抑制 PARP 活性，使 SSB 无法修复并转化为双链断裂（DSB）。
- PARP 捕获 (PARP Trapping)： 该药物能将 PARP 酶锁定在 DNA 损伤位点，形成 蛋白质-DNA 复合物，阻碍 DNA 复制叉 的推进，进一步加剧基因组损伤。
- 同源重组缺陷 (HRD) 利用： 正常细胞通过 同源重组（HR）修复 DSB，而 BRCA1/2 突变 的肿瘤细胞缺乏此途径。在 利普卓 的作用下，这些细胞被迫使用易错的 非同源末端连接（NHEJ），导致染色体灾难性断裂并 凋亡。
临床图谱：利普卓核心适应症与关键研究
| 癌种领域 | 关键临床试验 (Study) | 适应症描述 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | SOLO-1, PAOLA-1 | 铂类敏感 复发患者的维持治疗；gBRCAm 一线维持治疗。 |
| 乳腺癌 | OlympiAD, OlympiA | gBRCAm、HER2 阴性 晚期或早期高风险术后辅助治疗。 |
| 胰腺癌 | POLO | gBRCAm 转移性胰腺癌的一线维持治疗。 |
| 前列腺癌 | PROfound, PROpel | 携带 HRR 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。 |
治疗策略：伴随诊断与精准维持
- 伴随诊断 (Companion Diagnostics)： 在应用 利普卓 前，强烈建议通过 二代测序（NGS）明确患者的 BRCA1/2 突变状态及 HRD（同源重组修复缺陷）评分。
- 维持治疗模式： 对于 含铂化疗 达到缓解（CR 或 PR）的卵巢癌患者，应尽早启动 利普卓 维持治疗，以延长“无化疗间期”。
- 不良反应管理： 临床需重点监测 贫血（Anemia）、中性粒细胞减少及恶心、呕吐。血液学毒性 通常发生在治疗的前 3 个月，可通过暂时停药或剂量调整（从 300mg 减至 250mg 或 200mg）管理。
- 联合用药前沿： 目前正探索 利普卓 联合 贝伐珠单抗 或 免疫检查点抑制剂（如 度伐利尤单抗）以进一步拓宽获益人群。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：SOLO-1 研究里程碑式地证明了一线维持治疗可使 BRCA 突变 卵巢癌患者的 PFS 获得前所未有的延长。
[2] Robson M, et al. (2017). Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：OlympiAD 研究确立了 利普卓 在遗传性乳腺癌精准靶向治疗中的核心地位。