PARP

PARP(多聚ADP核糖聚合酶)是一类存在于真核细胞中的重要蛋白质家族，目前已鉴定出17个成员，其中以PARP1和PARP2在DNA损伤修复中的作用最为显著。PARP作为细胞内的“DNA损伤感应器”，通过催化多聚ADP核糖基化(PARylation)过程，招募修复蛋白至损伤位点。在2026年的肿瘤精准治疗体系中，PARP是实现合成致死(SyntheticLethality)的核心靶点。针对PARP的抑制剂已广泛应用于上皮性卵巢癌、乳腺癌及前列腺癌的维持治疗。最新的临床研究正聚焦于开发高选择性PARP1抑制剂，以在保持疗效的同时，最大限度降低由PARP2抑制引起的血液学毒性。

PARP

Poly(ADP-ribose) Polymerase·点击展开

PARP-DNA Binding Domain View

家族核心：PARP1/2

EntrezID	142(PARP1)/10038(PARP2)
HGNC编号	8537/8538
UniProt	P09874/Q9UGN5
辅助因子	NAD+
主要药物	奥拉帕利•尼拉帕利
2026状态	亚型选择性抑制剂时代

分子机制：DNA修复与合成致死

PARP家族在细胞生理中扮演“双刃剑”角色。2026年的分子药理学研究将其作用机制细分为：

• 碱基切除修复(BER)： PARP1识别DNA单链断裂(SSB)后，利用NAD+作为底物，对自身及底物蛋白进行PAR链修饰。这一信号招募XRCC1等修复因子。
• PARP捕获效应： PARP抑制剂不仅抑制其催化活性，还能将PARP酶锁定在DNA损伤位点。这种物理屏障在DNA复制时导致复制叉坍塌，产生致死性的双链断裂(DSB)。
• 合成致死逻辑： 正常细胞可通过同源重组(HR)修复DSB，但伴有BRCA1/2突变或HRD阳性的肿瘤细胞缺乏此能力，最终诱导细胞凋亡。

2026临床药物分层与病理意义

药物名称	靶向亚型(2026)	临床应用/毒性特征
奥拉帕利	PARP1/2双靶点	经典一线维持方案；关注消化道反应。
尼拉帕利	PARP1/2双靶点	全人群获益；关注血小板减少事件。
AZD5305等	PARP1选择性	2026年二代新药；显著降低贫血风险。

2026治疗策略：精准筛选与耐药逆转

针对PARP靶点的应用已从单纯的“靶向治疗”演变为“全病程动态管理”：

• 基于 HRD 的精准分层： 2026版指南明确，所有卵巢癌患者应进行基因组不稳定性评分。HRD阳性患者使用PARP抑制剂可显著延长中位PFS。
• 克服获得性耐药： 针对BRCA回复突变或RAD51过表达导致的耐药，2026年前沿方案推荐PARP抑制剂联合ATR抑制剂或RAD51抑制剂。
• 血液学安全性平衡： 利用PARP2在造血系统中的特殊功能，2026年通过开发规避PARP2的分子，解决了困扰一代理疗的慢性贫血难题。

关键相关概念

• 合成致死： PARP抑制剂临床效能的底层药理逻辑。
• NAD+： PARP酶促反应的核心能量供应底物。
• HRD(同源重组修复缺陷)： 决定PARP抑制剂获益广度的核心生物标志物。
• BRCA1/BRCA2： 调控同源重组路径的关键基因，其缺失是PARPi的入选指标。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lord CJ,et al.(2024/2026Update). The DNA damage response as a cancer therapeutic target:Beyond PARP inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery.
[权威点评]：该项综述重新定义了2026年PARP抑制剂在DDR版图中的核心地位及耐药应对路径。

[2] NCCNClinical Guidelines (2026). Ovarian Cancer Management:Individualized PARP Inhibitor Strategies based on HRD status.
[学术点评]：2026版指南强调了亚型选择性对改善长期用药生活质量的决定性意义。

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