奥拉帕利

奥拉帕利（Olaparib，商品名：利普卓/Lynparza）是一种高度特异性的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。在 2025 年的精准医疗中，奥拉帕利已从最初的 BRCA 突变窄众药物，演变为同源重组修复缺陷（HRD）相关肿瘤的全景式治疗基石。随着 HRDetect 评分系统等高精度组学检测的普及，其获益人群正从卵巢癌迅速扩展至乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等多个领域，开启了基于“合成致死”理论的跨癌种维持治疗新时代。

奥拉帕利
Olaparib (利普卓)

PARPi 全球首个“合成致死”机制药物
药物类别	PARP 抑制剂
作用靶点	PARP-1, PARP-2, PARP-3
医保分类	乙类 (2025续约)
研发公司	阿斯利康 / 默沙东
关键突变	BRCA1/2, HRD(+)

作用机制：合成致死

奥拉帕利通过两种核心机制发挥抗肿瘤作用：

1. **抑制 PARP 活性**：阻断 DNA 单链断裂（SSB）的碱基切除修复（BER）途径。
2. **PARP 陷阱效应 (PARP Trapping)**：将 PARP 蛋白“锁死”在 DNA 损伤位点，阻止复制叉通过，导致 DNA 双链断裂（DSB）的形成。

对于存在 **BRCA1/2突变** 或其他同源重组修复缺失（HRD）的肿瘤细胞，由于其无法利用高保真的同源重组途径修复双链断裂，细胞只能转向易出错的修复途径，最终导致基因组不稳定和细胞凋亡。而健康细胞由于具备正常的 HR 修复能力，能够耐受 PARP 抑制。

2025 年临床应用与关键研究评估

奥拉帕利核心临床试验与适应症 (2025 汇总)

关键研究	肿瘤类型	2025 年临床地位与关键结论
**SOLO-1**	卵巢癌 (一线)	奠定了 BRCA 突变晚期卵巢癌一线维持治疗的标准。长期随访显示显著提高临床治愈率。
**OlympiAD**	乳腺癌 (gBRCAm)	针对 HER2 阴性转移性乳腺癌，较化疗显著延长 PFS 并改善生活质量。
**PROfound**	前列腺癌 (mCRPC)	开启了前列腺癌精准治疗时代，针对携带 BRCA 或 ATM 突变的患者疗效卓越。

2025 年耐药机制与新趋势

尽管奥拉帕利疗效显著，但临床中仍会出现获得性耐药。2025 年的趋势是奥拉帕利与 **抗血管生成药物**（如贝伐珠单抗）或 **免疫检查点抑制剂**（如帕博利珠单抗）联合，以克服回复突变（Reversion Mutations）带来的耐药并实现协同增效。

参考文献

• [1] **Moore K**, et al. Maintenance Olaparib in Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM. 2018 (2025 update).
• [2] **Robson M**, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer with Germline BRCA Mutation. NEJM. 2017.
• [3] **CSCO/NCCN 2025 Guidelines**. Clinical Practice of PARP Inhibitors in Solid Tumors.

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