“免疫荒漠型”的版本间的差异

来自医学百科
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         免疫荒漠的形成通常意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断。
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             <br>这是最根本的原因。可能由于肿瘤<strong>[[TMB]]</strong>过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 <strong>[[树突状细胞]]</strong> (DC) 功能缺陷，导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。</li>
 
             <br>这是最根本的原因。可能由于肿瘤<strong>[[TMB]]</strong>过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 <strong>[[树突状细胞]]</strong> (DC) 功能缺陷，导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WNT/β-catenin 通路激活：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WNT/β-catenin 通路激活：</strong>
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             <br>在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 <strong>[[WNT/β-catenin]]</strong> 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而导致 DC 细胞无法被招募到肿瘤微环境。</li>
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             <br>在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 <strong>[[WNT/β-catenin]]</strong> 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而阻断 DC 细胞的招募。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>STK11/KEAP1 突变：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>STK11/KEAP1 突变：</strong>
 
             <br>在 [[KRAS突变]] 肺腺癌中，<strong>[[STK11]] (LKB1)</strong> 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。</li>
 
             <br>在 [[KRAS突变]] 肺腺癌中，<strong>[[STK11]] (LKB1)</strong> 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。</li>
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         以下四种实体瘤在临床上表现出高度一致的<strong>[[原发性耐药]]</strong>特征。
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         以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表，其“荒漠化”机制各异，需采取针对性的攻克策略。
 
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                 <th style="padding: 15px; border: 1px solid #0f172a; width: 20%;">肿瘤类型</th>
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                 <th style="padding: 12px 15px; width: 20%; font-weight: bold;">肿瘤类型</th>
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                 <th style="padding: 15px; border: 1px solid #0f172a; width: 45%;">“荒漠化”核心壁垒 (Mechanism)</th>
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                 <th style="padding: 12px 15px; width: 45%; font-weight: bold;">荒漠化核心机制 (Why Cold?)</th>
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                 <th style="padding: 15px; border: 1px solid #0f172a; width: 35%;">临床现状与破局</th>
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                 <th style="padding: 12px 15px; width: 35%; font-weight: bold;">临床破局策略 (Strategy)</th>
 
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             <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
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                 <td style="padding: 15px; background-color: #f8fafc; font-weight: bold; color: #0f172a; border-right: 2px solid #e2e8f0;">
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                 <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">
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                     [[胰腺导管腺癌]]<br><span style="font-weight: normal; color: #64748b;">(PDAC)</span>
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                     [[胰腺癌]] (PDAC)
 
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                 <td style="padding: 12px 15px; color: #475569;">
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                     <div style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. 物理屏障 (基质):</strong> 极度致密的纤维化基质（Desmoplasia）如同“城墙”，物理阻隔 T 细胞浸润。</div>
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                     <strong>物理屏障：</strong> 极度致密的纤维化基质（“城墙”）物理阻隔 T 细胞进入。
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                    <div><strong>2. 免疫抑制风暴:</strong> 微环境中充斥着 [[MDSC]]、Treg 和 M2 型巨噬细胞，效应 T 细胞极少。</div>
 
 
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                     <span style="background: #fee2e2; color: #b91c1c; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">特权之王</span><br>
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                     <span style="color: #b91c1c; font-weight: bold;">基质耗竭</span><br>
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                     <div style="margin-top: 6px; color: #334155;">单药有效率 ≈ 0%。<br><strong>策略：</strong>CD40 激动剂、AG 化疗。</div>
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                     联合 AG 化疗、CD40 激动剂
 
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             <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #fbfbfb;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #fbfbfb;">
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                 <td style="padding: 15px; background-color: #f1f5f9; font-weight: bold; color: #0f172a; border-right: 2px solid #e2e8f0;">
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                 <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">
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                     [[前列腺癌]]<br><span style="font-weight: normal; color: #64748b;">(Prostate Ca.)</span>
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                     [[前列腺癌]]
 
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                 <td style="padding: 12px 15px; color: #475569;">
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                     <div style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. 缺乏靶标:</strong> 属于 TMB 最低的实体瘤之一，缺乏新抗原。</div>
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                     <strong>缺乏靶标 + PTEN缺失：</strong> TMB 极低，且 PTEN 缺失导致抗原呈递受抑制。
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                    <div><strong>2. PTEN 缺失:</strong> 导致 PI3K-AKT 通路激活，抑制细胞自噬，进一步下调抗原呈递。</div>
 
 
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                     <span style="background: #e0f2fe; color: #0369a1; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">极度冷漠</span><br>
+
                     <span style="color: #0369a1; font-weight: bold;">合成致死</span><br>
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                     <div style="margin-top: 6px; color: #334155;">除 MSI-H 外基本无效。<br><strong>策略：</strong>联合 PARP 抑制剂。</div>
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                     联合 [[PARP抑制剂]]、PSMA 靶向
 
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                 <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">
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                     [[MSS结直肠癌]]<br><span style="font-weight: normal; color: #64748b;">(MSS CRC)</span>
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                     [[MSS结直肠癌]]
 
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                     <div style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. 机制性排斥:</strong> <strong>[[APC]]</strong> 突变激活 WNT/β-catenin 通路，直接抑制 DC 细胞的招募。</div>
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                     <strong>WNT通路激活：</strong> 直接抑制 DC 细胞招募，导致 T 细胞无法启动。
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                    <div><strong>2. 错配修复完整:</strong> pMMR 状态意味着突变极少，免疫系统“视而不见”。</div>
 
 
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                     <span style="background: #fef3c7; color: #92400e; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">95%的沉默</span><br>
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                     <span style="color: #92400e; font-weight: bold;">微环境调节</span><br>
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                     <div style="margin-top: 6px; color: #334155;">由于 MSI-H 仅占 5%，绝大多数肠癌为冷肿瘤。<br><strong>策略：</strong>联合抗血管 (Regorafenib)。</div>
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                     联合 [[抗血管生成]] (瑞戈非尼等)
 
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                 <td style="padding: 12px 15px; font-weight: bold; color: #0f172a;">
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                     [[小细胞肺癌]]<br><span style="font-weight: normal; color: #64748b;">(SCLC)</span>
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                     [[小细胞肺癌]]
 
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                    <div style="margin-bottom: 8px; color: #b91c1c;"><strong>⚠️ 高TMB的悖论:</strong> 虽因吸烟致高 TMB，但免疫原性极低。</div>
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                     <strong>呈递缺陷：</strong> 尽管 TMB 高，但 MHC-I 类分子普遍下调，空有抗原无法呈递。
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                     <div><strong>MHC-I 下调:</strong> 肿瘤细胞广泛下调 MHC-I 类分子，空有抗原却无法呈递 (Antigen Presentation Defect)。</div>
 
 
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                     <span style="background: #f3e8ff; color: #6b21a8; padding: 2px 8px; border-radius: 4px; font-size: 0.85em; font-weight: bold;">呈递缺陷</span><br>
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                     <span style="color: #6b21a8; font-weight: bold;">不依赖MHC</span><br>
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                     <div style="margin-top: 6px; color: #334155;">长期获益人群少。<br><strong>策略：</strong>DLL3 双抗 (T-cell Engager)。</div>
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                     使用 [[DLL3双抗]] (Tarlatamab)
 
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2026年1月2日 (五) 06:44的版本

免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于癌症-免疫循环早期的启动失败，如肿瘤缺乏新抗原（低 TMB）、树突状细胞 (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 STK11/KEAP1 突变、WNT/β-catenin 通路激活）。临床上，胰腺导管腺癌 (PDAC)、前列腺癌、微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC) 以及小细胞肺癌 (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 表现为极度顽固的原发性耐药。

免疫荒漠型
Immune Desert Phenotype (点击展开)
特征：T细胞完全缺失
归属分类 非炎症性肿瘤 (Non-inflamed)
关键特征 无 T 细胞浸润
驱动基因 STK11, KEAP1, β-catenin
典型癌种 胰腺癌, 前列腺癌, SCLC
PD-L1 表达 通常为阴性 (TPS < 1%)
治疗反应 原发性耐药

形成机制：被遗忘的战场

免疫荒漠的形成意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断。

  • 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
    这是最根本的原因。可能由于肿瘤TMB过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷，导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。
  • WNT/β-catenin 通路激活：
    在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而阻断 DC 细胞的招募。
  • STK11/KEAP1 突变：
    在 KRAS突变 肺腺癌中，STK11 (LKB1) 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。

典型谱系：临床四大“免疫荒漠”

以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表，其“荒漠化”机制各异，需采取针对性的攻克策略。

肿瘤类型 荒漠化核心机制 (Why Cold?) 临床破局策略 (Strategy) 
                   胰腺癌 (PDAC)

                   物理屏障： 极度致密的纤维化基质（“城墙”）物理阻隔 T 细胞进入。

                   基质耗竭

                   联合 AG 化疗、CD40 激动剂

                   前列腺癌

                   缺乏靶标 + PTEN缺失： TMB 极低，且 PTEN 缺失导致抗原呈递受抑制。

                   合成致死

                   联合 PARP抑制剂、PSMA 靶向

                   MSS结直肠癌

                   WNT通路激活： 直接抑制 DC 细胞招募，导致 T 细胞无法启动。

                   微环境调节

                   联合 抗血管生成 (瑞戈非尼等)

                   小细胞肺癌

                   呈递缺陷： 尽管 TMB 高，但 MHC-I 类分子普遍下调，空有抗原无法呈递。

                   不依赖MHC

                   使用 DLL3双抗 (Tarlatamab)

破局：如何灌溉荒漠？

对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1 是无效的。治疗必须着眼于“从头启动免疫循环”或“绕过 MHC 限制”。

  • 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
    使用化疗（如蒽环类）或SBRT放疗，强行杀伤肿瘤细胞，使其释放危险信号 (DAMPs)，吸引 DC 细胞到来。
  • 双特异性抗体 (Bispecifics)：
    如针对 SCLC 的 DLL3/CD3双抗 (Tarlatamab)，它不需要 MHC 分子呈递抗原，直接将 T 细胞拉向肿瘤细胞进行杀伤，完美避开 SCLC 的呈递缺陷。
  • 溶瘤病毒与疫苗：
    直接向肿瘤内注射溶瘤病毒 或使用mRNA疫苗，人工引入强抗原，点燃免疫反应的火种。
       学术参考文献与权威点评

[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。

[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。

[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。 

           免疫荒漠型 (Immune Desert) · 知识图谱
相关表型 免疫豁免型 (Excluded) • 免疫炎症型 (Inflamed) • 冷肿瘤
关键机制 WNT/β-catenin • STK11 (LKB1) • MHC-I下调 • DC缺失
治疗对策 联合化疗 • 溶瘤病毒 • 双特异性抗体 (Tarlatamab)
典型肿瘤 胰腺癌 • 前列腺癌 • MSS结直肠癌 • 小细胞肺癌
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