“免疫荒漠型”的版本间的差异
来自医学百科
| 第1行： | 第1行： | ||
| − | <div style="font-family: | + | <div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"> |
| − | <div style="margin-bottom: | + | <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> |
| − | + | <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | |
| − | |||
| − | <p style="font-size: 1. | ||
<strong>免疫荒漠型</strong> (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的<strong>[[冷肿瘤]]</strong> (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的<strong>[[CD8+ T细胞]]</strong>浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的<strong>[[免疫豁免型]]</strong> (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于<strong>[[癌症-免疫循环]]</strong>早期的启动失败，如肿瘤缺乏新抗原（低 <strong>[[TMB]]</strong>）、<strong>[[树突状细胞]]</strong> (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 <strong>[[STK11]]</strong>/<strong>[[KEAP1]]</strong> 突变、<strong>[[WNT/β-catenin]]</strong> 通路激活）。临床上，<strong>[[胰腺导管腺癌]]</strong> (PDAC)、<strong>[[前列腺癌]]</strong>、<strong>[[微卫星稳定型结直肠癌]]</strong> (MSS CRC) 以及<strong>[[小细胞肺癌]]</strong> (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI) 表现为极度顽固的<strong>[[原发性耐药]]</strong>。 | <strong>免疫荒漠型</strong> (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的<strong>[[冷肿瘤]]</strong> (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的<strong>[[CD8+ T细胞]]</strong>浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的<strong>[[免疫豁免型]]</strong> (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于<strong>[[癌症-免疫循环]]</strong>早期的启动失败，如肿瘤缺乏新抗原（低 <strong>[[TMB]]</strong>）、<strong>[[树突状细胞]]</strong> (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 <strong>[[STK11]]</strong>/<strong>[[KEAP1]]</strong> 突变、<strong>[[WNT/β-catenin]]</strong> 通路激活）。临床上，<strong>[[胰腺导管腺癌]]</strong> (PDAC)、<strong>[[前列腺癌]]</strong>、<strong>[[微卫星稳定型结直肠癌]]</strong> (MSS CRC) 以及<strong>[[小细胞肺癌]]</strong> (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的<strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI) 表现为极度顽固的<strong>[[原发性耐药]]</strong>。 | ||
</p> | </p> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px | + | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"> |
| − | <div style="padding: | + | <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"> |
| − | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: | + | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">免疫荒漠型</div> |
| − | <div style="font-size: 0. | + | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune Desert Phenotype (点击展开)</div> |
</div> | </div> | ||
<div class="mw-collapsible-content"> | <div class="mw-collapsible-content"> | ||
| − | <div style="padding: | + | <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> |
| − | <div style="display: | + | <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"> |
| − | + | ||
</div> | </div> | ||
| − | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: | + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">特征：T细胞完全缺失</div> |
</div> | </div> | ||
| − | <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em; text-align: left;"> | + | <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> |
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">归属分类</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">非炎症性肿瘤 (Non-inflamed)</td> | ||
| + | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键特征</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>无 T 细胞浸润</strong></td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">驱动基因</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>STK11, KEAP1, β-catenin</strong></td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型癌种</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">胰腺癌, 前列腺癌, SCLC</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PD-L1 表达</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">通常为阴性 (TPS < 1%)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">治疗反应</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>原发性耐药</strong></td> |
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
| 第49行： | 第51行： | ||
</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">形成机制：被遗忘的战场</h2> |
| − | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify | + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> |
免疫荒漠的形成意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断，导致没有效应细胞被招募到肿瘤部位。这通常涉及“癌症-免疫循环”的第一步和第二步障碍。 | 免疫荒漠的形成意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断，导致没有效应细胞被招募到肿瘤部位。这通常涉及“癌症-免疫循环”的第一步和第二步障碍。 | ||
</p> | </p> | ||
| − | <ul style="padding-left: | + | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫启动失败 (Lack of Priming)：</strong> |
| − | + | <br>这是最根本的原因。可能由于肿瘤<strong>[[TMB]]</strong>过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 <strong>[[树突状细胞]]</strong> (DC) 功能缺陷（如 Batf3+ DC 缺失），导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。</li> | |
| − | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>WNT/β-catenin 通路激活：</strong> | |
| − | + | <br>在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 <strong>[[WNT/β-catenin]]</strong> 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而阻断 DC 细胞的招募。</li> | |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>STK11/KEAP1 突变：</strong> |
| − | + | <br>在 [[KRAS突变]] 肺腺癌中，<strong>[[STK11]] (LKB1)</strong> 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。</li> | |
| − | |||
| − | |||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"> | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
</ul> | </ul> | ||
| + | |||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">典型谱系：临床四大“免疫荒漠”</h2> |
| − | <p style="margin: 15px | + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify; color: #334155;"> |
以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表，其“荒漠化”机制各异，需采取针对性的攻克策略。 | 以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表，其“荒漠化”机制各异，需采取针对性的攻克策略。 | ||
</p> | </p> | ||
| − | <div style="overflow-x: auto; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 6px;"> | + | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 100%; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 8px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.02);"> |
| − | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse | + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em; text-align: left;"> |
| − | + | <tr style="background-color: #0f172a; color: #ffffff;"> | |
| − | + | <th style="padding: 15px; font-weight: 600; width: 20%; border-right: 1px solid #334155; text-align: left;">肿瘤类型</th> | |
| − | + | <th style="padding: 15px; font-weight: 600; width: 45%; border-right: 1px solid #334155; text-align: left;">荒漠化核心机制 (Why Cold?)</th> | |
| − | + | <th style="padding: 15px; font-weight: 600; width: 35%; text-align: left;">临床破局策略 (Strategy)</th> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #ffffff;"> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; font-weight: bold; color: #0f172a; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | [[胰腺癌]] (PDAC) | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; color: #475569; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | <strong>物理屏障：</strong> 极度致密的纤维化基质（“城墙”）物理阻隔 T 细胞进入。 | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; text-align: left;"> | |
| − | + | <span style="color: #b91c1c; font-weight: bold;">基质耗竭</span><br> | |
| − | + | <span style="color: #334155;">联合 AG 化疗、CD40 激动剂</span> | |
| − | + | </td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #f8fafc;"> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; font-weight: bold; color: #0f172a; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | [[前列腺癌]] | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; color: #475569; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | <strong>缺乏靶标 + PTEN缺失：</strong> TMB 极低，且 PTEN 缺失导致 PI3K 激活，抑制抗原呈递。 | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; text-align: left;"> | |
| − | + | <span style="color: #0369a1; font-weight: bold;">合成致死</span><br> | |
| − | + | <span style="color: #334155;">联合 [[PARP抑制剂]]、PSMA 靶向</span> | |
| − | + | </td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0; background-color: #ffffff;"> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; font-weight: bold; color: #0f172a; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | [[MSS结直肠癌]] | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; color: #475569; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | <strong>WNT通路激活：</strong> 直接抑制 DC 细胞招募，导致 T 细胞无法启动。 | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; text-align: left;"> | |
| − | + | <span style="color: #92400e; font-weight: bold;">微环境调节</span><br> | |
| − | + | <span style="color: #334155;">联合 [[抗血管生成]] (瑞戈非尼等)</span> | |
| − | + | </td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr style="background-color: #f8fafc;"> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; font-weight: bold; color: #0f172a; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | [[小细胞肺癌]] | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; color: #475569; border-right: 1px solid #e2e8f0; text-align: left;"> | |
| − | + | <strong>呈递缺陷：</strong> 尽管 TMB 高，但 MHC-I 类分子普遍下调，空有抗原无法呈递。 | |
| − | + | </td> | |
| − | + | <td style="padding: 15px; text-align: left;"> | |
| − | + | <span style="color: #6b21a8; font-weight: bold;">不依赖MHC</span><br> | |
| − | + | <span style="color: #334155;">使用 [[DLL3双抗]] (Tarlatamab)</span> | |
| − | + | </td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
</table> | </table> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">破局：如何灌溉荒漠？</h2> |
| − | + | <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"> | |
| − | <div style="background-color: #f0f9ff | + | <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">治疗核心原则</h3> |
| − | <h3 style="margin: | + | <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> |
| − | <p style="margin: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155 | ||
对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1（“松刹车”）是无效的，因为缺乏 T 细胞这一“效应器”。治疗必须着眼于<strong>“从头启动免疫循环”</strong>（如诱导抗原释放）或<strong>“绕过 MHC 限制”</strong>（如双抗）。 | 对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1（“松刹车”）是无效的，因为缺乏 T 细胞这一“效应器”。治疗必须着眼于<strong>“从头启动免疫循环”</strong>（如诱导抗原释放）或<strong>“绕过 MHC 限制”</strong>（如双抗）。 | ||
</p> | </p> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <ul style="padding-left: | + | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：</strong> |
| − | + | <br>使用<strong>[[化疗]]</strong>（如蒽环类）或<strong>[[SBRT放疗]]</strong>，强行杀伤肿瘤细胞，使其释放危险信号 (DAMPs) 和新抗原，吸引 DC 细胞到来。</li> | |
| − | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体 (Bispecifics)：</strong> | |
| − | + | <br>如针对 SCLC 的 <strong>[[DLL3/CD3双抗]]</strong> (Tarlatamab)，它不需要 MHC 分子呈递抗原，直接物理拉动 T 细胞杀伤肿瘤，完美避开呈递缺陷。</li> | |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤疫苗与溶瘤病毒：</strong> |
| − | + | <br>直接向肿瘤内注射<strong>[[溶瘤病毒]]</strong> 或使用<strong>[[mRNA疫苗]]</strong>，人工引入强免疫原性物质，点燃“冷肿瘤”中的免疫火种。</li> | |
| − | |||
| − | |||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"> | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
</ul> | </ul> | ||
| + | |||
| − | <div style="font-size: 0. | + | <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"> |
| − | < | + | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span> |
| − | < | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
[1] <strong>Chen DS, Mellman I. (2013).</strong> <em>Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>. 2013;39(1):1-10.<br> | [1] <strong>Chen DS, Mellman I. (2013).</strong> <em>Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.</em> <strong>[[Immunity]]</strong>. 2013;39(1):1-10.<br> | ||
| − | <span style="color: #475569 | + | <span style="color: #475569;">[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。</span> |
| − | </ | + | </p> |
| − | < | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
[2] <strong>Spranger S, et al. (2015).</strong> <em>Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2015;523(7559):231-235.<br> | [2] <strong>Spranger S, et al. (2015).</strong> <em>Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2015;523(7559):231-235.<br> | ||
| − | <span style="color: #475569 | + | <span style="color: #475569;">[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。</span> |
| − | </ | + | </p> |
| − | < | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
[3] <strong>Galon J, Bruni D. (2019).</strong> <em>Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. 2019;18(3):197-218.<br> | [3] <strong>Galon J, Bruni D. (2019).</strong> <em>Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. 2019;18(3):197-218.<br> | ||
| − | <span style="color: #475569 | + | <span style="color: #475569;">[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。</span> |
| − | </ | + | </p> |
</div> | </div> | ||
| − | <div style="margin: 40px | + | <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"> |
| − | <div style="background-color: # | + | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"> |
免疫荒漠型 (Immune Desert) · 知识图谱 | 免疫荒漠型 (Immune Desert) · 知识图谱 | ||
</div> | </div> | ||
| − | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font- | + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> |
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关表型</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫豁免型]] (Excluded) • [[免疫炎症型]] (Inflamed) • [[冷肿瘤]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[WNT/β-catenin]] • [[STK11]] (LKB1) • [[MHC-I下调]] • [[DC缺失]]</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗对策</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合化疗]] • [[溶瘤病毒]] • [[双特异性抗体]] (Tarlatamab)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="width: | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">典型肿瘤</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺癌]] • [[前列腺癌]] • [[MSS结直肠癌]] • [[小细胞肺癌]]</td> |
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
2026年1月2日 (五) 07:30的版本
免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于癌症-免疫循环早期的启动失败，如肿瘤缺乏新抗原（低 TMB）、树突状细胞 (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 STK11/KEAP1 突变、WNT/β-catenin 通路激活）。临床上，胰腺导管腺癌 (PDAC)、前列腺癌、微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC) 以及小细胞肺癌 (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 表现为极度顽固的原发性耐药。
形成机制：被遗忘的战场
免疫荒漠的形成意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断，导致没有效应细胞被招募到肿瘤部位。这通常涉及“癌症-免疫循环”的第一步和第二步障碍。
- 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
这是最根本的原因。可能由于肿瘤TMB过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷（如 Batf3+ DC 缺失），导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。 - WNT/β-catenin 通路激活：
在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而阻断 DC 细胞的招募。 - STK11/KEAP1 突变：
在 KRAS突变 肺腺癌中，STK11 (LKB1) 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。
典型谱系：临床四大“免疫荒漠”
以下四类肿瘤是临床最典型的原发性耐药代表，其“荒漠化”机制各异，需采取针对性的攻克策略。
| 肿瘤类型 | 荒漠化核心机制 (Why Cold?) | 临床破局策略 (Strategy) |
|---|---|---|
胰腺癌 (PDAC) |
物理屏障： 极度致密的纤维化基质（“城墙”）物理阻隔 T 细胞进入。 |
基质耗竭 |
前列腺癌 |
缺乏靶标 + PTEN缺失： TMB 极低，且 PTEN 缺失导致 PI3K 激活，抑制抗原呈递。 |
合成致死 |
MSS结直肠癌 |
WNT通路激活： 直接抑制 DC 细胞招募，导致 T 细胞无法启动。 |
微环境调节 |
小细胞肺癌 |
呈递缺陷： 尽管 TMB 高，但 MHC-I 类分子普遍下调，空有抗原无法呈递。 |
不依赖MHC |
破局：如何灌溉荒漠？
治疗核心原则
对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1（“松刹车”）是无效的，因为缺乏 T 细胞这一“效应器”。治疗必须着眼于“从头启动免疫循环”（如诱导抗原释放）或“绕过 MHC 限制”（如双抗）。
- 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
使用化疗（如蒽环类）或SBRT放疗，强行杀伤肿瘤细胞，使其释放危险信号 (DAMPs) 和新抗原，吸引 DC 细胞到来。 - 双特异性抗体 (Bispecifics)：
如针对 SCLC 的 DLL3/CD3双抗 (Tarlatamab)，它不需要 MHC 分子呈递抗原，直接物理拉动 T 细胞杀伤肿瘤，完美避开呈递缺陷。 - 肿瘤疫苗与溶瘤病毒：
直接向肿瘤内注射溶瘤病毒 或使用mRNA疫苗，人工引入强免疫原性物质，点燃“冷肿瘤”中的免疫火种。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。
[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。
[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。