EGFR 突变
EGFR 突变（EGFR Mutation）是指位于人类 7 号染色体上的 表皮生长因子受体 基因发生的 致癌性 改变。在 非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR 是最重要的 驱动基因（Driver Gene）之一，特别是在东亚人群和非吸烟 肺腺癌 患者中具有极高的发生率（约 40%-50%）。突变主要集中在 18-21 号 外显子 的 酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase）结构域，导致受体在无 配体 结合的情况下持续激活，进而驱动细胞无限增殖。针对该靶点的 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已从第一代演进至第四代，显著改善了晚期肺癌患者的 总生存期（OS）。
致癌机制：失控的激酶活性
EGFR 突变 通过改变受体的 蛋白质构象，将原本受控的信号转导转化为持续性的致癌冲动：
- 构象锚定改变： 突变（如 L858R）降低了 激酶 结构域的 ATP 结合口袋 的稳定性，使其在无 生长因子 刺激时仍处于“常开”状态。
- 信号通路瀑布： 持续激活的 EGFR 通过 自磷酸化 募集下游衔接蛋白，强力激活 MAPK（促进增殖）、PI3K/AKT（抑制凋亡）和 JAK/STAT 通路。
- 免疫逃逸： EGFR 突变 还会上调肿瘤细胞表面的 PD-L1 表达，通过重塑 肿瘤微环境（TME）逃避 T细胞 的免疫监控。
临床矩阵：EGFR 突变亚型与药物敏感性
| 突变亚型 | 分子描述 (English) | 所占比例 | 首选靶向策略 |
|---|---|---|---|
| 常见/经典突变 | 19号外显子缺失 (19del) / L858R | 85% - 90% | 奥希替尼 / 阿美替尼 |
| 罕见突变 | G719X / S768I / L861Q | 约 10% | 阿法替尼 / 奥希替尼 |
| 20外显子插入 | EGFR Exon 20 insertion | 约 2% - 4% | 埃万妥单抗 / 莫博赛替尼 |
| 看门人耐药突变 | T790M (Gatekeeper Mutation) | 一代耐药后 50% | 奥希替尼 / 伏美替尼 |
治疗策略：基于分代方案的全程管理
- 一线首选原则： 根据 FLAURA 研究，奥希替尼 已成为 一线治疗 标准方案，相比一、二代药物显著延长了 中位 PFS 且具备更好的 脑转移 控制力。
- 耐药后的分子解析： 治疗进展（PD）后，必须通过 液体活检 (ctDNA) 或组织检测识别耐药突变（如 C797S、MET 扩增 或 HER2 扩增）。
- 辅助治疗前沿： 针对早期术后 EGFR 突变 患者，ADAURA 研究证实应用 奥希替尼 辅助治疗可显著降低复发风险。
- 序贯策略： 针对特定群体，第一代 吉非替尼 或 埃克替尼 序贯第三代药物仍是重要的治疗路径之一。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch TJ, et al. Activating mutations in the EGFR underlying responsiveness of NSCLC to gefitinib. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2004;350(21):2129-39.
[学术点评]：该项具有划时代意义的研究首次发现了 EGFR 突变 与药物敏感性的联系，开启了 精准医疗 时代。
[2] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2018;378(2):113-125.
[学术点评]：FLAURA研究数据确立了 奥希替尼 全球一线治疗的标准地位。
[3] Mok TS, et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2009;361(10):947-57.
[学术点评]：IPASS研究证实了在东亚患者中，针对 EGFR 的靶向治疗优于传统 化学治疗。