HER2 扩增
HER2 扩增（HER2 Amplification）是指位于染色体 17q12 上的 ERBB2 基因拷贝数异常增加。作为 受体酪氨酸激酶（RTK）家族的重要成员，HER2 蛋白在无配体状态下即可发生自发二聚化，驱动下游 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路持续激活。HER2 扩增是约 15%-20% 乳腺癌 以及部分胃癌、结直肠癌的核心致病因素。随着 HER2-low 概念的确立及 DS-8201 等抗体偶联药物（ADC）的突破，HER2 扩增已从单一的二元生物标志物演变为复杂的精准医疗分层体系。
分子机制：过表达驱动的信号级联
HER2（人表皮生长因子受体 2）是唯一没有已知直接配体的 ErbB 家族 成员。其致癌性主要源于基因扩增带来的蛋白超量表达：
- 自发二聚化： 当细胞膜上 HER2 蛋白密度极高时，受体通过其特定的 IV 结构域 发生自发同源二聚化或与其他受体（如 HER3）发生异源二聚化。
- 信号轴激活： 活化的激酶域招募下游蛋白，强烈激活 Akt 存活信号及 Ras/ERK 增殖信号，赋予癌细胞极强的抗凋亡能力。
- 细胞周期失控： 通过上调 Cyclin D1 并抑制 p27，HER2 扩增驱动细胞快速通过 G1/S 关卡，导致失控性增殖。
临床矩阵：不同肿瘤中的 HER2 扩增景观
| 肿瘤类型 | 扩增频率 | 特征/异质性 | 当前标准治疗 (2026) |
|---|---|---|---|
| 乳腺癌 | 15% - 20% | 预后差，但靶向响应极佳。 | 曲帕双靶 + DS-8201 |
| 胃癌 | 10% - 25% | 高度异质性，IHC 评分标准独特。 | 曲妥珠单抗 + 化疗 + PD-1 |
| 结直肠癌 | 3% - 5% | 多见于 RAS/BRAF 野生型左半结肠。 | 图卡替尼 + 曲妥珠单抗 |
| 肺癌 | 2% - 4% | 以 20号外显子插入突变 为主。 | 德曲妥珠单抗 (ADC) |
治疗策略：从封锁通路到精准爆破
- 抗体介导的封锁： 曲妥珠单抗（Herceptin）结合胞外 IV 结构域，帕妥珠单抗 结合 II 结构域。双靶联合可全面阻断二聚化并激活 ADCC 效应。
- 小分子 TKI 穿透： 图卡替尼（Tukatinib）及吡罗替尼能穿透血脑屏障，对伴有 脑转移 的 HER2 阳性患者具有显著优势。
- ADC 药物的革命： 德曲妥珠单抗（DS-8201）通过“旁观者效应”解决了肿瘤内的 HER2 异质性问题。在 2026 年，其在 HER2-low（IHC 1+ 或 2+/FISH-）人群中的应用已成为晚期乳腺癌的标准路径。
- 耐药管理： 针对 HER2 扩增的耐药，临床常通过检测 PIK3CA 突变 或 HER2 胞外域脱落 进行方案调整，如改用新型三代 TKI 或双抗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. The New England Journal of Medicine.
[基础点评]：开创了 HER2 靶向治疗时代的里程碑研究，确立了曲妥珠单抗的基石地位。
[2] Modi S, et al. (2022/2024 更新). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究通过 DESTINY-Breast04 试验彻底打破了 HER2 阳性/阴性的二元论，开启了 HER2-low 治疗元年。