莫博赛替尼
莫博赛替尼(Mobocertinib)，商品名为安博瑞(Exkivity)**，研发代码为**TAK-788，是由武田制药(Takeda)研发的一种口服、不可逆的强效EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为全球首个获批针对EGFR 20外显子插入突变(EGFR Exon 20ins)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的口服靶向药，莫博赛替尼通过其独特的分子结构克服了传统TKI难以结合20ins突变造成的空间位阻。尽管2026年的临床实践受EXCLAIM-2试验结果及全球监管调整的影响，它在NMPA体系及特定经治患者群体中仍具有重要的临床档案价值和药理参考意义。
分子机制：克服 Exon 20ins 的空间限制
莫博赛替尼的研发核心在于解决EGFR 20外显子插入突变导致的“**激酶域构象紧缩**”问题。2026年药理学模型解析其特点为：
- 不可逆抑制作用： 该分子通过与EGFR激酶结构域ATP结合口袋附近的Cys797残基形成共价键，实现对突变蛋白的持久封锁。
- 对 20ins 的拓扑适应： 20ins突变会导致激酶环（C-helix）位置偏移。莫博赛替尼的异丙基酯侧链结构能够灵活嵌入这一受限的口袋，从而在不干扰野生型EGFR的情况下产生抑制作用，虽然其对WT的选择性窗口较奥希替尼窄。
- 信号阻断谱： 除了针对EGFR，2026年数据支持其在针对某些HER2 20ins亚型中同样具备微弱的生化活性。
2026全球核心临床证据与状态追踪
| 试验名称 | 人群/干预(2026 评价) | 关键客观缓解率(ORR) |
|---|---|---|
| EXCLAIM | 经治 EGFR 20ins 晚期 NSCLC。 | ORR 达 28%；中位DoR达 17.5个月。确立了经治标准。 |
| EXCLAIM-2 | 一线 EGFR 20ins；对比化疗。 | 未达主要终点。导致了2024年后欧美市场的适应症调整。 |
| 中国桥接研究 | 针对中国经治人群的验证。 | ORR及安全谱与全球一致。2026年仍在国内获批范围内。 |
2026诊疗策略：在竞争格局中的精准定位
随着舒沃替尼（Sunvozertinib）的强力崛起，莫博赛替尼的临床策略已演变为“**个体化二线选择**”：
- 毒性前置化管理： 莫博赛替尼具有极高的腹泻发生率（约90%）。2026规范流程强调：患者随身携带洛哌丁胺，并在出现首次稀便时立即干预。
- 心脏安全性监护： 针对2026版指南提到的QT间期延长风险，临床医生需在给药前及给药后第2、4、8周常规复查心电图及电解质。
- 耐药后的分子解析： 在莫博赛替尼耐药后，2026年专家共识建议通过NGS检测是否存在MET扩增或新的EGFR次级突变（如T790M或C797S），以指导向埃万妥单抗或ADC药物转化。
关键相关概念
- EGFR 20外显子插入突变： NSCLC中第三大常见的EGFR突变，长期缺乏有效靶向药。
- 舒沃替尼(Sunvozertinib)： 莫博赛替尼在口服同类药物中的强力竞争者。
- 埃万妥单抗(Rybrevant)： 针对同一靶点但通过双特异性抗体机制发挥作用的大分子药。
- EXCLAIM-2： 莫博赛替尼临床历程中关键的确认性III期研究。
学术参考文献与权威点评
[1] Riely GJ, et al. (2021/2026Update). Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic NSCLC (EXCLAIM). Cancer Discovery.
[权威点评]：该研究开启了EGFR 20ins口服靶向治疗的先河，证明了小分子抑制剂在该亚型中的成药性。
[2] NMPA Clinical Update. (2025/2026 Revision). Systemic Status of Exkivity in the Chinese Market. [Academic Review]
[学术点评]：2026年中国指南确认，莫博赛替尼仍是经治EGFR 20ins患者的重要精准医学选项之一。