埃万妥单抗
埃万妥单抗（Amivantamab，商品名：安瑞泽 / Rybrevant）是由强生（J&J）研发的一种全人源 EGFR- MET 双特异性抗体。它是全球首个获批用于治疗 EGFR外显子20插入突变（Exon 20 insertion）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物。埃万妥单抗的设计突破了传统小分子 TKI 的局限，通过同时阻断 EGFR 和 MET 信号通路，并结合 ADCC 效应（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性），实现了对肿瘤细胞的多维度打击。目前，其临床应用已从 Exon 20ins 领域扩展至 奥希替尼 耐药后的挽救治疗及一线联合化疗方案。
分子药理：三位一体的打击机制
埃万妥单抗并非简单的通路阻断剂，其药理活性通过三种互补的生物学机制协同实现：
- 配体阻断与信号抑制： 抗体分别结合 EGFR 和 MET 的胞外结构域，物理性屏蔽配体（如 EGF 和 HGF）的结合，防止受体激活及二聚化。
- 受体降解 (Trogo-cytosis)： 埃万妥单抗诱导 EGFR 和 MET 受体复合物内吞并进入溶酶体降解，从根源上降低细胞膜表面的受体密度。
- 免疫效应募集 (ADCC)： 其 Fc 段经过低岩藻糖化修饰，能以极高亲和力结合 NK细胞 和巨噬细胞表面的 Fc gamma RIIIa，诱发强烈的免疫杀伤作用，这是小分子 TKI 所不具备的特性。
临床景观：重塑 EGFR 突变肺癌的治疗格局
埃万妥单抗通过一系列关键试验，确立了其从后线挽救到一线联合治疗的全方位地位：
| 关键研究 | 研究人群 | 里程碑获益 |
|---|---|---|
| CHRYSALIS | 含铂化疗后进展的 Exon 20ins NSCLC。 | ORR 达 40%，中位 DoR 为 11.1 个月。基于此数据获得 FDA 加速批准。 |
| PAPILLON | 一线治疗 Exon 20ins NSCLC (联合化疗)。 | 中位 PFS 显著优于纯化疗 (11.4 vs 6.7个月)。确立了联合方案的一线标准地位。 |
| MARIPOSA | 一线 EGFR 敏感突变 (联合 拉泽替尼)。 | 头对头挑战奥希替尼，显著延长 PFS。标志着“A+L”双靶方案的崛起。 |
应对耐药：针对旁路激活的挽救策略
埃万妥单抗在应对奥希替尼等三代 TKI 耐药方面具有天然优势，尤其是针对 旁路激活：
- MET 扩增抑制： 对于奥希替尼耐药后约 15% 到 20% 出现的 MET扩增，埃万妥单抗能有效切断 MET 轴的代偿。
- C797S 突变覆盖： 由于抗体结合的是胞外区，它对发生在激酶域内的 C797S 突变保持不敏感，从而提供了一种非竞争性的治疗选择。
- 临床毒性： 常见不良反应包括 输注相关反应（IRR，多发生于首次给药）及皮疹、甲沟炎。管理 IRR 通常需要分两天完成首次剂量给药。
关键关联概念
- EGFR外显子20插入： 该药最具代表性的分子诊断切入点。
- MET扩增： 埃万妥单抗作为挽救治疗的核心靶向机制。
- 拉泽替尼： 与其联合使用的三代 EGFR-TKI，构成“A+L”方案。
- ADCC： 赋予抗体药物超越 TKI 杀伤效率的免疫机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Park K, et al. (2021). Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer (CHRYSALIS). JCO.
[学术点评]：奠基性研究，填补了 Exon 20ins 这一难治性突变长期缺乏有效靶向药的空白。
[2] Zhou C, et al. (2023). Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions (PAPILLON). NEJM.
[学术点评]：该三期试验数据确立了联合方案作为一线治疗的新金标准，显著改善了患者的无进展生存。
[3] Cho BC, et al. (2024). Amivantamab and Lazertinib in EGFR-Mutant Advanced NSCLC (MARIPOSA). NEJM.
[学术点评]：通过“双抗+强效TKI”的组合，挑战了奥希替尼的一线统治地位，为精准联合治疗提供了新范式。