肿瘤微环境

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肿瘤微环境[编辑 | 编辑源代码]

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称 TME），是指肿瘤细胞产生和生活的复杂细胞环境。它不仅包含肿瘤细胞本身，还包括周围的免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、细胞外基质 (ECM) 以及各种信号分子（细胞因子、趋化因子）。

TME并非肿瘤生长的被动旁观者，而是一个由肿瘤细胞“驯化”形成的、有利于其生存、增殖、侵袭和转移的活跃生态系统。形象地说，如果肿瘤细胞是“种子”，TME就是其赖以生存的“土壤”。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 肿瘤微环境
英文名称 Tumor Microenvironment (TME)
核心组分 免疫细胞、CAFs、血管、ECM
典型特征 缺氧 (Hypoxia)、酸性 (Acidosis)、免疫抑制
经典理论 “种子与土壤”假说 (Seed and Soil)
临床意义 决定免疫治疗疗效、药物递送效率及转移潜能

主要组成成分[编辑 | 编辑源代码]

TME是一个高度异质性的混合体，主要由以下几类非肿瘤成分（基质细胞）组成：

1. 免疫细胞[编辑 | 编辑源代码]

  • 肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs)：
    • CD8+ T细胞：主要的杀伤性细胞，但在TME中常处于T细胞耗竭状态。
    • 调节性T细胞 (Tregs)：被肿瘤招募，发挥免疫抑制作用，保护肿瘤免受攻击。
  • 肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)：通常分化为M2型（促肿瘤型），分泌生长因子促进血管生成和基质重塑，而非M1型（抗肿瘤型）。
  • 髓源性抑制细胞 (MDSCs)：强效的免疫抑制细胞。

2. 肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs)[编辑 | 编辑源代码]

CAFs (Cancer-Associated Fibroblasts) 是TME中数量最丰富的基质细胞。它们分泌大量的胶原蛋白重塑基质，形成物理屏障（“纤维化”），阻碍药物和T细胞渗透进肿瘤核心；同时分泌生长因子（如TGF-β）促进肿瘤生长。

3. 血管内皮细胞[编辑 | 编辑源代码]

受VEGF等因子驱动，TME中的血管呈现结构紊乱、通透性高（渗漏）的特点。这不仅导致药物递送困难，还为肿瘤细胞进入血液循环发生转移提供了便利通道。

4. 细胞外基质 (ECM)[编辑 | 编辑源代码]

由胶原蛋白、纤连蛋白等组成。TME中的ECM通常异常僵硬，这种高硬度不仅激活肿瘤细胞的增殖信号，还导致肿瘤内部流体压力（IFP）升高。

生理与代谢特征[编辑 | 编辑源代码]

TME具有与其正常组织截然不同的物理和化学环境，主要概括为：

  • 缺氧 (Hypoxia)：由于肿瘤生长速度超过血管生成速度，导致局部缺氧。缺氧诱导HIF-1α表达，进一步驱动血管生成和转移。
  • 酸性 (Acidosis)：由于瓦尔堡效应 (Warburg Effect)，肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于进行糖酵解，产生大量乳酸。酸性环境可抑制T细胞的功能和增殖。
  • 高间质液压 (High IFP)：导致药物难以从血管扩散到肿瘤组织深部。
  • 营养匮乏：肿瘤细胞抢夺葡萄糖和氨基酸，导致浸润的T细胞“饿死”或功能受损。

免疫表型分类 (Immunoscore)[编辑 | 编辑源代码]

根据TME中免疫细胞（特别是CD8+ T细胞）的浸润情况，临床上常将肿瘤分为三种主要类型，这直接决定了免疫检查点抑制剂的疗效：

1. 免疫炎症型 ("Hot" Tumor / 热肿瘤)
  • **特征**：大量T细胞浸润，PD-L1表达阳性，通常有干扰素信号特征。
  • **治疗反应**：对PD-1抑制剂响应率高（如黑色素瘤、MSI-H结直肠癌）。
2. 免疫排除型 ("Excluded" Tumor)
  • **特征**：T细胞存在，但被阻挡在肿瘤周边的基质（Stroma）中，无法穿透进入癌巢。通常与CAFs活跃和纤维化有关。
  • **治疗反应**：对单药免疫治疗反应一般，可能需要联合抗血管或抗基质治疗。
3. 免疫沙漠型 ("Cold" Tumor / 冷肿瘤)
  • **特征**：肿瘤内部及周围几乎没有T细胞浸润。
  • **治疗反应**：对现有的免疫治疗几乎无效（如胰腺癌、前列腺癌）。

临床意义与治疗策略[编辑 | 编辑源代码]

针对TME的特性，开发了多种新型治疗策略（不仅仅杀伤癌细胞，而是改造环境）：

  • 抗血管生成：如贝伐珠单抗，旨在使血管“正常化”，改善药物递送。
  • 免疫检查点抑制剂：解除TME对T细胞的抑制（如PD-1/CTLA-4抗体）。
  • 代谢调节：靶向腺苷通路或IDH突变，改善微环境代谢。
  • 基质耗竭/重塑：靶向CAFs或降解透明质酸（如PEGPH20），试图打破物理屏障。

历史发展[编辑 | 编辑源代码]

  • 1889年：Stephen Paget 提出“种子与土壤”假说，奠定理论基础。
  • 2000年：Hanahan & Weinberg 将微环境列为《癌症的特征》核心要素。
  • 2017年：Chen & Mellman 正式提出免疫炎症/排除/沙漠型的分类框架，指导临床免疫治疗。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011.
  • [2] Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017.
  • [3] June CH, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018.
  • [4] Topol EJ. High-performance medicine: the convergence of human and artificial intelligence. Nat Med. 2019.

相关条目[编辑 | 编辑源代码]

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