B细胞恶性肿瘤
B细胞恶性肿瘤（B-cell Malignancies）是一组起源于不同发育阶段 B淋巴细胞 的异质性血液肿瘤，涵盖了 B细胞淋巴瘤、B细胞白血病 和 多发性骨髓瘤。其核心特征是 B 细胞克隆性增殖及其特有表面抗原（如 CD19、CD20、CD22）的表达。至 2026 年，随着 WHO血液肿瘤分类 的更新和精准医学的演进，该类疾病的治疗已从传统化疗全面转向以 BTK抑制剂、双特异性抗体（BiTEs）和 CAR-T细胞疗法 为核心的免疫靶向时代。
发生机制：发育停滞与基因紊乱
B 细胞恶性肿瘤的分子发病机制与其在 骨髓 和 生发中心（GC）的发育过程密切相关。错误的基因重组是其恶变的核心驱动力：
- V(D)J 重组错误：在早期 B 细胞发育阶段，抗体基因的重组错误可导致原癌基因（如 BCL2）与免疫球蛋白重链（IGH）基因发生易位，产生如 $t(14;18)$ 的特征性改变。
- 体细胞高频突变 (SHM)：生发中心 B 细胞在进行抗体亲和力成熟时，AID 酶的脱靶作用可诱发 MYC 基因突变或易位，导致 高级别淋巴瘤（Double-hit淋巴瘤）。
- BCR 信号通路异常：恶性 B 细胞通常依赖于 B细胞受体（BCR）信号的持续激活，通过 BTK、PI3K 和 NF-κB 通路维持其存活和增殖。
- 免疫逃逸：肿瘤细胞通过上调 PD-L1 或丢失 MHC 分子，逃避 T细胞 的免疫监视。
临床矩阵：2026 主要亚型与精准策略
| 临床亚型 | 关键分子特征 | 2026 标准一线/前沿方案 |
|---|---|---|
| DLBCL (弥漫大B) | BCL2, BCL6, MYC 重排 | Pola-R-CHP (ADC联合方案) |
| FL (滤泡性淋巴瘤) | $t(14;18)$ 易位 | Obinutuzumab + 化学免疫治疗 |
| CLL (慢性淋巴细胞白血病) | del(17p), TP53 突变 | BTKi (泽布替尼) + 维奈克拉 |
| 多发性骨髓瘤 (MM) | BCMA 表达, 1q21 扩增 | 四药联合 (Dara-VRd) / CAR-T |
治疗策略：全生命周期的免疫干预
- 双特异性抗体 (BiTEs)：如 格罗菲妥单抗（Glofitamab）和 艾可妥单抗（Epcoritamab），通过同时结合 B 细胞表面的 CD20 和 T 细胞表面的 CD3，重定向 T 细胞杀伤肿瘤。
- CAR-T 细胞疗法：针对 CD19 或 BCMA 的工程化 T 细胞，已成为复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤的治愈性手段。2026 年的研究重点在于 异体通用型CAR-T 的商业化应用。
- ADC 药物应用：如靶向 CD79b 的 波拉妥珠单抗，精准递送毒素，显著优于传统化疗 R-CHOP 方案。
- BTK 抑制剂迭代：从伊布替尼到 泽布替尼（Zanubrutinib）及非共价抑制剂 吡妥替尼（Pirtobrutinib），旨在克服 C481S 耐药突变并降低副作用。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Alaggio R, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Mature B-cell neoplasms. Leukemia. 36(7):1720-1748.
[2] Schuster SJ, et al. (2025/2026 Update). CAR-T cell therapies in B-cell lymphomas: A 2026 clinical perspective. Nature Reviews Clinical Oncology.
[3] NCCN Guidelines Version 1.2026. B-Cell Lymphomas: Management and Treatment Standards. NCCN.