B细胞受体
B细胞受体（B Cell Receptor，简称BCR）是嵌于B淋巴细胞表面的一种复杂的跨膜蛋白复合物，是B细胞识别外部抗原并启动免疫应答的核心“探测器”。BCR由两部分组成：负责识别抗原的膜结合免疫球蛋白（mIg）以及负责信号转导的异源二聚体CD79A/CD79B（亦称Igα/Igβ）。当BCR结合特异性抗原后，会触发包括BTK、SYK及PI3K在内的胞内信号级联反应，驱动B细胞的活化、增殖及分化为浆细胞。在血液肿瘤病理学中，BCR信号通路的持续异常激活是慢性淋巴细胞白血病（CLL）及套细胞淋巴瘤（MCL）发生发展的关键机制。
分子机制：信号转导的级联逻辑
BCR信号通路是一个严密的层级结构，其激活过程可概括为以下三个阶段：
- 起始阶段：当抗原诱导BCR发生交联（Clustering）后，胞内Src家族激酶（如Lyn、Fyn）磷酸化CD79A/B胞内段的ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）。
- 放大阶段：磷酸化的ITAM募集并激活SYK激酶。SYK进一步磷酸化接头蛋白BLNK，进而组装信号复合物，招募关键执行激酶——BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）。
- 下游通路激活：激活的BTK促使PLCγ2水解磷脂，产生IP3和DAG，最终开启NF-κB、Ras/MAPK及PI3K/Akt通路。这些信号不仅决定了B细胞的存活与增殖，还调节抗体类别的转换。
[Image showing the BCR signaling pathway from ITAM phosphorylation to NF-kB nuclear translocation]
临床相关性矩阵：BCR 异常与靶向治疗
| 疾病/表型 | 分子缺陷/机制 | 治疗策略/靶向药物 |
|---|---|---|
| 慢性淋巴细胞白血病 | BCR 信号通路持续性非抗原依赖性激活。 | BTK抑制剂 (伊布替尼)、PI3K抑制剂。 |
| X-连锁无丙种球蛋白血症 | BTK基因 突变导致 BCR 信号中断，B细胞发育停滞。 | 免疫球蛋白替代疗法、基因疗法 (前沿探索)。 |
| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 | CD79B 突变增强了 BCR 信号强度。 | Polatuzumab vedotin (靶向 CD79B 的 ADC)。 |
治疗策略：从受体拦截到通路阻断
针对BCR及其下游信号的靶向干预已成为B细胞恶性肿瘤临床管理的基石：
- 表面受体靶向：利用抗体偶联药物（ADC）特异性结合BCR复合物的关键亚基CD79B。例如维博妥珠单抗能精准递送毒素至恶性B细胞内部。
- 关键激酶抑制：BTK是BCR信号传导的“咽喉”环节。通过共价抑制BTK，可有效“关闭”恶性细胞的存活信号，诱导肿瘤细胞从淋巴结动员至外周血。
- 耐药性管理：针对BCR通路突变（如BTK C481S）产生的耐药，临床正转向非共价BTK抑制剂或BTK-PROTAC技术，以实现对信号通路的持续封锁。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Dal Porto J, et al. (2004). B cell antigen receptor signaling 101. Molecular Immunology. 41(6-7):599-613.[Academic Review]
[权威点评]：该综述奠定了对 BCR 组成及 ITAM 磷酸化起始机制的现代理解。
[2] Kurosaki T, et al. (2010). B-cell antigen receptor signaling in cells. Nature Reviews Immunology. 10(6):387-99.
[核心价值]：深度解析了 BCR 如何集成共受体信号以决定 B 细胞的最终分化命运。