CAR-T细胞疗法

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CAR-T细胞疗法[编辑 | 编辑源代码]

文件:CAR T Mechanism.jpg
CAR-T 细胞结构与作用机制：嵌合抗原受体 (CAR) 识别肿瘤表面抗原并激活 T 细胞。

CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种通过基因工程技术改造患者自身的 T 细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的受体（CAR），从而精准杀伤癌细胞的“活体药物”。

与传统的 T 细胞识别不同，CAR-T 赋予了 T 细胞非 MHC 限制性（MHC-independent）的识别能力，使其能够直接攻击肿瘤表面的特定抗原。该疗法在血液恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）中取得了革命性的疗效，但在实体瘤治疗中仍面临肿瘤微环境 (TME) 的严峻挑战。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
英文名称 CAR-T Cell Therapy
核心机制 基因修饰 T 细胞表达 CAR，直接识别抗原
经典靶点 CD19 (血液瘤), BCMA (骨髓瘤), Claudin18.2 (实体瘤)
适应症 B细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)、大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤
主要副作用 细胞因子释放综合征 (CRS)、神经毒性 (ICANS)

结构与原理[编辑 | 编辑源代码]

CAR-T 的核心在于其“嵌合”受体结构，它将抗体的特异性与 T 细胞的杀伤力结合在一起：

  • 胞外域 (Extracellular Domain)：通常是来源于单克隆抗体的单链可变区片段 (scFv)，负责识别肿瘤表面的特定抗原（如 CD19）。
    • *优势*：绕过了 MHC 分子的呈递，即使肿瘤细胞下调 MHC 表达（一种常见的免疫逃逸机制），CAR-T 仍能识别。
  • 跨膜域 (Transmembrane Domain)：连接胞外与胞内部分。
  • 胞内信号域 (Intracellular Domain)：
    • 信号 1：CD3ζ 链，提供 T 细胞激活的主信号。
    • 信号 2：共刺激结构域（如 4-1BB 或 CD28），维持 T 细胞的持续增殖和存活。这是第二代 CAR-T 成功的关键。

制备流程 (工业化视角)[编辑 | 编辑源代码]

文件:CAR T Manufacturing.jpg
CAR-T 细胞的“静脉到静脉”生产流程。

CAR-T 是一种高度个性化的定制疗法，其生产流程被称为“静脉到静脉” (Vein-to-Vein)：

  1. 单采 (Leukapheresis)：从患者血液中分离白细胞。
  2. 激活与转导：使用慢病毒 (Lentivirus) 或逆转录病毒载体，将 CAR 基因转入 T 细胞基因组。近年也开始尝试使用 CRISPR 技术进行定点敲入。
  3. 体外扩增：在生物反应器中将修饰后的 T 细胞扩增至数十亿级别。
  4. 清淋预处理：患者接受化疗以清除自身的淋巴细胞，为 CAR-T 细胞腾出免疫空间。
  5. 回输：将 CAR-T 细胞回输给患者。

实体瘤挑战与下一代技术[编辑 | 编辑源代码]

尽管在血液瘤中表现优异，CAR-T 在实体瘤中的应用受限于以下瓶颈（关联 肿瘤微环境）：

1. 物理与代谢屏障[编辑 | 编辑源代码]

  • 浸润困难：实体瘤致密的细胞外基质 (ECM) 阻挡了 CAR-T 进入。
  • 代谢抑制：瓦尔堡效应导致的乳酸堆积和低糖环境，使 CAR-T 细胞快速进入“代谢耗竭”状态。
  • 对策：开发装甲型 CAR-T (Armored CAR-T)，使其分泌 IL-7/CCL19 增强浸润，或表达降解基质的酶。

2. 靶点异质性与脱靶毒性[编辑 | 编辑源代码]

  • On-target / Off-tumor 毒性：实体瘤靶点常在正常组织也有少量表达，可能导致致命误伤。
  • 抗原逃逸：肿瘤细胞丢失靶抗原导致复发。
  • 对策：开发多靶点 CAR（如“逻辑门”控制 AND-gate）或利用 AI 筛选更精准的特异性抗原。

AI 在 CAR-T 研发中的应用[编辑 | 编辑源代码]

人工智能正在重塑 CAR-T 的全生命周期：

  • 结构设计 (Protein Design)：利用 AlphaFold 等工具优化 scFv 的亲和力，预测 CAR 蛋白的折叠稳定性，减少由于结构不稳定导致的T细胞耗竭。
  • 靶点发现：通过分析海量单细胞测序数据，AI 可识别出仅在肿瘤高表达而在正常组织不表达的“暗物质”抗原。
  • 生产质控：机器学习模型监控生物反应器中的代谢参数，预测细胞扩增倍数和最终活性，降低生产失败率。

常见副作用[编辑 | 编辑源代码]

  • 细胞因子释放综合征 (CRS)：由于 T 细胞大量激活释放 IL-6 等因子，引发高烧、低血压，需使用托珠单抗（IL-6 受体抗体）治疗。
  • 免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS)：表现为失语、意识混乱或脑水肿。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med. 2018.
  • [2] Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018.
  • [3] Labanieh L, Mackall CL. CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation. Nature. 2023.

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