甲磺酸伊马替尼

伊马替尼（Imatinib，商品名：格列卫）是全球首个获批上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），被誉为靶向治疗时代的开创者。它主要针对由费城染色体产生的BCR-ABL融合蛋白，同时对c-KIT和PDGFR激酶具有强效抑制作用。通过竞争性结合激酶的ATP口袋，伊马替尼成功将慢性髓系白血病（CML）从致死性疾病转变为可管理的慢性病，并显著改善了胃肠道间质瘤（GIST）患者的生存预后。作为精准肿瘤学的典范，它确立了“致癌驱动基因-目标靶向药物”的现代诊疗范式。

伊马替尼

Imatinib / Gleevec · 点击展开

核心靶点：BCR-ABL / KIT

EntrezID	25(ABL1)
HGNCID	76
UniProt	P00519
分子量	493.6g/mol
药物类型	2-苯基氨基嘧啶衍生物
开发厂商	Novartis (诺华)

分子机制：激酶构象的物理锁定

伊马替尼是一种II型激酶抑制剂，其作用核心在于对激酶催化域非活性构象的选择性结合：

• ATP竞争性抑制：伊马替尼占据ABL激酶结构域中的ATP结合口袋，物理性阻断了ATP的进入。没有磷酸基团的提供，激酶无法磷酸化其底物，从而切断了下游的生存信号通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT）。
• DFG-out构象诱导：它特异性识别激酶的非活性状态。通过与DFG基序（Asp-Phe-Gly）相互作用，将激酶锁定在关闭状态，防止其向开启状态转化。
• 多靶点抑制能力：除BCR-ABL外，伊马替尼还能有效抑制c-KIT（干细胞因子受体）和PDGFR（血小板衍生生长因子受体），这为其在GIST及某些骨髓增殖性肿瘤中的应用提供了生物学基础。

临床应用矩阵

适应症	分子驱动因素	临床价值
慢性髓系白血病	BCR-ABL1融合基因	一线标准治疗，10年生存率提升至约90%。
胃肠道间质瘤	KIT或PDGFRA突变	术后辅助及晚期一线治疗，显著降低复发风险。
Ph+ ALL	费城染色体阳性	与化疗联用，提高急性淋巴细胞白血病的诱导缓解率。

诊疗策略：监测、耐药与管理

伊马替尼的长期成功依赖于精密的分子监测体系和对耐药机制的深刻理解：

• 分子学缓解监测：治疗期间需定期行RT-qPCR检测BCR-ABL1转录本水平。达到主要分子学缓解（MMR，即转录本≤0.1%）是长期预后的关键。
• 耐药突变分析：若患者出现血液学或细胞遗传学进展，需进行激酶域突变检测。T315I突变（守门员突变）会导致伊马替尼完全失效，需转向奥雷巴替尼或普纳替尼治疗。
• 副作用管理：常见副作用包括外周水肿、恶心、肌肉痉挛及皮疹。多数可通过对症处理缓解，不需长期停药。

关键相关概念

• 费城染色体：t(9;22)易位，伊马替尼打击的分子根源。
• 守门员突变 (T315I)：导致I/II代TKIs耐药的“终极突变”。
• 达沙替尼：针对伊马替尼耐药开发的第二代高活性TKI。
• 无治疗缓解 (TFR)：部分深度缓解患者可在严密监测下尝试停药的新兴临床目标。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了伊马替尼在CML治疗中的地位，标志着靶向治疗时代的正式降临。

[2] Demetri GD, et al. (2002). Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. The New England Journal of Medicine.
[核心价值]：将伊马替尼的应用扩展至实体瘤领域，证实了驱动基因靶向策略的普适性。

           伊马替尼 诊疗生态 · 知识图谱