达沙替尼

达沙替尼（Dasatinib；商品名：施达赛 / Sprycel；研发代号：BMS-354825）是一种强效的、口服的 第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 伊马替尼 的进阶药物，达沙替尼能够同时抑制 BCR-ABL 激酶和 SRC 家族激酶，其对野生型 BCR-ABL 的体外抑制强度是伊马替尼的 300 倍以上。达沙替尼广泛用于治疗新诊断的、或对既往治疗耐药/不耐受的 慢性髓系白血病（CML）以及 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL），其优秀的 血脑屏障 穿透能力使其在预防和治疗中枢神经系统受累方面具有独特优势。

达沙替尼 (Dasatinib)

2nd Gen BCR-ABL/SRC Inhibitor · 点击展开

Dasatinib Structure
Core Molecule

研发机构: 百时美施贵宝 (BMS)

核心靶点	BCR-ABL, SRC
辅助靶点	c-KIT, PDGFR, DDR
分子式	C22H26ClN7O2S
批准状态	FDA (2006), NMPA (2011)
给药方式	口服 (20mg, 50mg, 70mg)
常用剂量	100mg (CML-CP) / 140mg (Adv)

药理机制：双重打击与构象灵活性

达沙替尼相比第一代药物，其分子设计使其能以更低的能量门槛锁定激酶：

• 多靶点覆盖： 除了 BCR-ABL，达沙替尼还抑制 SRC、c-KIT、EPHA2 和 PDGFRβ。SRC 激酶的抑制对于阻断那些不依赖 BCR-ABL 的逃逸信号至关重要。
• 构象不敏感性： 伊马替尼仅结合激酶的“关闭”构象，而达沙替尼可以同时结合 活性与非活性构象。这意味着它能抑制大多数导致伊马替尼耐药的 ABL 点突变（除 T315I 突变外）。
• 中枢神经系统穿透： 达沙替尼在脑脊液中的浓度可达到有效抑制水平，优于尼洛替尼和伊马替尼，对于 Ph+ ALL 伴有中枢风险的患者尤为重要。

临床矩阵：从 DASISION 研究看一线价值

临床指标	达沙替尼组 (100mg QD)	对照组 (伊马替尼)	核心结论
12个月 CCyR	77%	66%	达沙替尼实现完全细胞遗传学缓解的速度更快。
主要分子学缓解 (MMR)	~46% (12月)	~28% (12月)	在分子层面清除肿瘤的效率显著占优。
耐受性特征	胸腔积液、血小板减少	水肿、肌肉酸痛	副作用谱不同，需个体化管理。

临床策略：特异性不良反应管理

• 胸腔积液 (Pleural Effusion)： 达沙替尼最显著的特异性副作用，发生率随治疗时间增长。患者应注意不明原因的呼吸困难或干咳。管理措施包括暂时停药、使用 利尿剂 或短程激素。
• 血液学毒性： 治疗初期常见的 中性粒细胞减少 和 血小板减少。通常通过剂量调整或暂停用药即可恢复。
• 心血管监测： 需警惕 肺动脉高压 (PAH) 和 QTc 间期延长。治疗前及治疗期间应常规进行心脏评估。
• 药物交互： 达沙替尼的吸收高度依赖胃酸环境。严禁 合用 质子泵抑制剂 (PPI，如奥美拉唑)，若需使用抑酸药，建议改用 H2 受体拮抗剂并在给药间隔期使用。

关键相关概念

T315I 突变：达沙替尼的临床“盲区”，需使用 普纳替尼 或奥雷巴替尼应对。

尼洛替尼：同为二代 TKI，侧重于不同的副作用谱（如糖脂代谢影响）。

无治疗缓解 (TFR)：通过达沙替尼获得深层分子学缓解后，部分患者可探索长期停药。

SRC 激酶：介导多种细胞生长信号，其抑制作用赋予了达沙替尼对抗耐药的广谱性。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Kantarjian H, et al. (2010). Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. NEJM. 363(23):2211-21.
[核心点评]：DASISION 试验奠定了达沙替尼作为 CML 一线治疗新标准的地位。

[2] NCCN Guidelines. Chronic Myeloid Leukemia, Version 1.2025. NCCN. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 指南强调了达沙替尼在年轻、追求 TFR 或有中枢复发风险患者中的优先地位。

           BCR-ABL 靶向治疗演进 · 知识图谱