MMR
MMR（DNA Mismatch Repair，即 DNA 错配修复）是生物体内极其关键的一种 DNA 损伤修复 系统。其主要功能是识别并纠正 DNA 复制过程中因 DNA 聚合酶 错位而产生的碱基错配、插入或缺失。该系统由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 四种核心蛋白质协同工作。当 MMR 功能缺陷（称为 dMMR）时，细胞会出现高度的 微卫星不稳定（MSI-H），导致基因突变率激增。在 2026 年的临床共识中，dMMR 已成为 Lynch 综合征 筛查及 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）疗效预测的头号生物标志物。
生化机制：DNA 复制的“精密校对仪”
MMR 系统通过多蛋白复合物的协同作用，将复制误差率降低了 100 到 1000 倍：
- 识别与定位： MSH2 与 MSH6（形成 MutS$\alpha$）或 MSH3（形成 MutS$\beta$）结合，识别 DNA 双链上的碱基错配或小片段环状结构。
- 招募内切酶： MLH1 与 PMS2（形成 MutL$\alpha$）被招募至损伤位点。MutL$\alpha$ 充当分子开关，协调后续的切除过程。
- 切除与重合成： 在 核酸外切酶 I（ExoI）的作用下切除含错配碱基的单链片段，随后由 DNA 聚合酶 $\delta$ 重新合成正确的序列，最后由 连接酶 封口。
- 缺陷后果： 若上述任何基因发生失活突变或 MLH1 启动子甲基化，MMR 功能丧失。DNA 复制中短重复序列（微卫星）的长度会发生改变，即产生 微卫星不稳定（MSI）。
临床矩阵：pMMR vs dMMR 的诊疗差异
| 临床分类 | 定义与机制 | MSI 状态对标 | 免疫治疗响应 |
|---|---|---|---|
| pMMR (完整) | 错配修复功能正常，四种蛋白表达完整。 | MSS / MSI-L | 响应率较低，常需联合治疗。 |
| dMMR (缺陷) | 功能丧失，蛋白表达缺失（至少一种）。 | MSI-H | 高效响应。新辅助治疗可达 pCR。 |
| Lynch 综合征 | 胚系突变导致（常染色体显性遗传）。 | 通常为 MSI-H | 多原发肿瘤风险极高，免疫获益显著。 |
治疗策略：从化疗不敏感向免疫获益转型
- 免疫检查点抑制剂： 根据 2026 年最新 NCCN 指南，dMMR/MSI-H 已成为结直肠癌、子宫内膜癌及胃癌一线免疫治疗（如 帕博利珠单抗）的绝对指征。dMMR 肿瘤具有高 TMB（肿瘤突变负荷），可产生大量 新抗原，诱发强烈的免疫应答。
- 5-FU 化疗敏感性： 历史研究显示，II 期结直肠癌若为 dMMR，则患者从 5-氟尿嘧啶（5-FU）单药化疗中获益微弱，临床倾向于观察或直接免疫治疗。
- 新辅助治疗突破： 在局部晚期直肠癌中，dMMR 患者接受 替雷利珠单抗 或 普特利单抗 等 PD-1 抑制剂的新辅助治疗，其 病理完全缓解（pCR）率可接近 100%。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Modrich P. (1991). Mechanisms and biological effects of mismatch repair. Annual Review of Genetics. 1991;25:229-253.
[基础点评]：诺贝尔奖得主 Modrich 对 MMR 机制的经典定义，阐明了系统的生化逻辑。
[2] Diaz LA Jr, et al. (2017/2026 更新). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：[Academic Review] 该里程碑研究确立了 dMMR 作为 PD-1 抑制剂第一个“不限瘤种”生物标志物的地位。